Combinando un inibitore del checkpoint con una nuova immunocitochina, gli scienziati dell’EPFL, dell’Istituto Ludwig per la Ricerca sul Cancro, del CHUV e di Roche hanno raggiunto un importante traguardo nella lotta contro i tumori resistenti all’immunoterapia.
L’immunoterapia è un modo di trattare il cancro riprogrammando il sistema immunitario del paziente per attaccare il tumore. Questo approccio all’avanguardia sta avendo un enorme impatto sul trattamento dei pazienti oncologici e sta già portando a remissioni a lungo termine.
Tuttavia, molti pazienti non rispondono all’immunoterapia o, se lo fanno, gli effetti sono temporanei, evidenziando la necessità di comprendere meglio i meccanismi con cui i tumori diventano resistenti a questo tipo di trattamento.
In un recente studio, gli scienziati hanno trovato un modo per sopprimere questa resistenza nei topi con tumore neuroendocrino del pancreas. Questo tumore è altamente resistente a un tipo di immunoterapia chiamata blocco del checkpoint, in cui il paziente riceve un farmaco (un inibitore del checkpoint immunitario) che blocca le proteine che dovrebbero attenuare l’intensità delle risposte immunitarie, ma che possono anche impedire alle cellule T di attaccare e uccidere le cellule tumorali.
Lo studio è stato condotto dall’équipe di Douglas Hanahan dell’Istituto Svizzero per la Ricerca Sperimentale sul Cancro dell’EPFL, insieme al Ludwig Institute for Cancer Research, al Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), all’Istituto Svizzero di Bioinformatica e a Roche.
Gli scienziati hanno studiato un tipo modificato di fusione proteina-anticorpo chiamato immunocitochina, sempre più utilizzato nell’immunoterapia. Hanno esaminato l’immunocitochina bispecifica PD1-IL2v. Sviluppato di recente da Roche, può entrare nei tumori, dove attiva le cellule T killer per colpire le cellule tumorali responsabili della crescita del tumore.
I ricercatori hanno combinato l’immunocitochina PD1-IL2v con l’inibitore del checkpoint immunitario anti-PD-L1, potenziando così l’immunità antitumorale contro i tumori resistenti all’immunoterapia. "PD1-IL2v è ancora più efficace se combinato con un inibitore del checkpoint immunitario, l’anti-PD-L1", spiegano gli scienziati.
Credito: Mélanie Tichet e Douglas Hanahan
"PD1-IL2v induce un’espansione più forte e più specifica delle cellule T antitumorali rispetto alla terapia convenzionale anti-PD-1, stimolando un sottotipo specifico di cellule T, mentre l’anti-PD-L1 mira e interrompe le barriere erette nel microambiente tumorale, ossia i macrofagi pro-tumorali e la vascolarizzazione tumorale, che agiscono insieme per contrastare l’immunità antitumorale."
Credito: Mélanie Tichet
La combinazione di queste due molecole ha aumentato il tasso di sopravvivenza dei topi affetti da tumore, producendo un effetto terapeutico più duraturo rispetto alle immunocitochine bispecifiche. Questa combinazione ha migliorato l’efficacia terapeutica riprogrammando i macrofagi immunosoppressori associati al tumore e la vascolarizzazione tumorale per consentire alle cellule immunitarie di "percepire" meglio il cancro.
"Questa innovativa combinazione immunoterapeutica sensibilizza i tumori resistenti all’immunoterapia infiltrati dalle cosiddette cellule T ’staminali’ che esprimono PD-1, le quali hanno recentemente dimostrato di essere importanti nel mantenimento di risposte immunitarie antitumorali efficaci, che portano alla distruzione del tumore con un conseguente vantaggio in termini di sopravvivenza", continua Douglas Hanahan.
Conclude: "Questi interessanti risultati giustificano studi clinici per valutare la terapia combinata di PD1-IL2v e anti-PD-L1, forse inizialmente in pazienti oncologici resistenti all’immunoterapia con tumori infiltrati da cellule T.
RiferimentiMélanie Tichet, Stephan Wullschleger, Agnieszka Chryplewicz, Nadine Fournier, Rachel Marcone, Annamaria Kauzlaric, Krisztian Homicsko, Laura Codarri Deak, Pablo Umaña, Christian Klein, Douglas Hanahan. Il PD1-IL2v bispecifico e l’anti-PD-L1 rompono la resistenza all’immunità tumorale potenziando le cellule T CD8+ reattive al tumore di tipo staminale e riprogrammando i macrofagi. Immunità 10 gennaio 2023. DOI: 10.1016/j.immuni.2022.12.006
