Per la prima volta, i ricercatori hanno scoperto un virus che uccide i batteri dormienti. Questa rara scoperta potrebbe aiutare a combattere in futuro germi che non possono essere affrontati solo con gli antibiotici.
In natura, la maggior parte dei batteri vive in secondo piano. In caso di mancanza di sostanze nutritive o di stress, interrompono il loro metabolismo in modo controllato e passano a uno stato di quiescenza. In questa modalità di stand-by, si svolgono ancora alcuni processi metabolici che consentono ai microbi di percepire l’ambiente e reagire agli stimoli, ma la crescita e la divisione sono sospese.
Questo protegge i batteri anche dagli antibiotici, ad esempio, o dai virus che attaccano e uccidono solo i batteri. Tali virus che infettano i batteri, noti come fagi, sono considerati una possibile alternativa agli antibiotici che non sono più (sufficientemente) efficaci a causa della resistenza. Finora si riteneva che i fagi riuscissero a infettare i batteri solo quando questi erano in fase di crescita.
I ricercatori del Politecnico di Zurigo si sono chiesti se esistano batteriofagi che nel corso dell’evoluzione si sono specializzati nei batteri in stato di quiescenza e che potrebbero essere utilizzati specificamente contro di essi. Hanno iniziato la loro ricerca nel 2018. Ora, in una nuova pubblicazione sulla rivista Nature Communications, dimostrano che tali fagi esistono davvero, anche se sono rari.
Trovati in un campione di compost
Quando il professore dell’ETH Alexander Harms e i suoi colleghi hanno iniziato il progetto presso il Biozentrum dell’Università di Basilea nel 2018, hanno ipotizzato che nel primo anno sarebbero stati in grado di isolare circa 20 diversi fagi che attaccano i batteri in stato dormiente. Tuttavia, non è stato così. Solo nel 2019 il dottorando di Harms, Enea Maffei, ha isolato da materiale vegetale in decomposizione proveniente da un cimitero vicino a Riehen (BS) un nuovo virus, precedentemente sconosciuto, in grado di attaccare e distruggere i batteri dormienti. "Questo è il primo fago descritto in letteratura che ha dimostrato di attaccare i batteri dormienti", afferma Maffei. "Alla luce dell’enorme numero di batteriofagi, sono sempre stato convinto che l’evoluzione debba aver prodotto anche fagi in grado di attaccare i batteri dormienti", aggiunge Harms. Hanno chiamato il loro nuovo fago Paride.
Attivo contro batteri molto diffusi
Il virus trovato infetta lo Pseudomonas aeruginosa, un batterio molto diffuso nell’ambiente. Vari ceppi colonizzano l’acqua, le piante, il suolo o l’uomo. Nell’organismo, alcuni ceppi possono causare gravi malattie respiratorie come la polmonite, che può essere fatale.
Tuttavia, i ricercatori non hanno ancora capito come il nuovo fago riesca a superare i germi dormienti di P. aeruginosa. Essi sospettano che il virus utilizzi una chiave molecolare specifica per risvegliare i batteri e poi utilizzare i macchinari di replicazione della cellula dirottata per la propria riproduzione. Tuttavia, i ricercatori non sono ancora riusciti a chiarire esattamente come funziona.
Gli scienziati dei fagi vorrebbero quindi chiarire i geni o le molecole alla base del meccanismo di risveglio. Su questa base, potrebbero sviluppare in provetta delle sostanze che subentrino nel processo di risveglio. Tale sostanza potrebbe poi essere combinata con un antibiotico adatto, che da solo non elimina completamente i batteri. "Ma siamo solo all’inizio e sappiamo soprattutto una cosa: che non sappiamo quasi nulla", afferma Harms.
I primi test mostrano l’effetto
Per testare l’efficacia del fago paride, i ricercatori lo hanno combinato con l’antibiotico meropenem. Questo interferisce con la sintesi della parete cellulare e quindi interviene solo nei processi cellulari che i fagi non danneggiano. Questo antibiotico non ha effetto sui batteri dormienti, poiché non sintetizzano una nuova parete cellulare.
Nei test su piatti di coltura, il virus è stato in grado di uccidere il 99% di tutti i batteri dormienti, mentre l’1% è rimasto. Solo la combinazione di fago paride e meropenem ha eradicato completamente la coltura batterica, anche se quest’ultimo da solo non ha avuto alcun effetto riconoscibile.
In un ulteriore esperimento condotto insieme a Nina Khanna, medico dell’Ospedale Universitario di Basilea, Maffei ha infine testato questa combinazione su topi con un’infezione cronica. Il fago o l’antibiotico da soli non hanno funzionato particolarmente bene nei topi. Tuttavia, l’interazione tra fago e antibiotico si è rivelata estremamente efficace anche nell’organismo vivente. "Questo dimostra che la nostra scoperta non è solo un artefatto di laboratorio, ma potrebbe essere rilevante anche dal punto di vista clinico", afferma il ricercatore.
Un barlume di speranza per il futuro?
Le terapie con i fagi sono state oggetto di un intenso dibattito tra gli esperti per diversi anni. Ricercatori e medici sperano che un giorno possano sostituire gli antibiotici divenuti inefficaci con i fagi. Tuttavia, non esistono ancora applicazioni diffuse. Il motivo è che non sono ancora stati condotti studi completi. "Finora esistono quasi solo studi su singoli casi", afferma Harms.
Gli studi condotti dai ricercatori del Queen Astrid Hospital di Bruxelles hanno dimostrato che la condizione è migliorata in tre quarti dei pazienti e che i batteri sono stati eliminati nel 61% di quelli trattati. Tuttavia, questo significa anche che in quattro pazienti su dieci non è stato possibile eliminare i germi con le terapie fagiche, anche se i batteri in questione erano sensibili ai fagi in laboratorio. "Questo potrebbe forse essere dovuto al fatto che molti batteri presenti nell’organismo sono dormienti, soprattutto nel caso di infezioni croniche, e quindi non possono essere decifrati dai fagi", afferma Harms. I batteri dormienti potrebbero anche svolgere un ruolo importante nelle infezioni con ceppi non resistenti.
"Nel caso delle infezioni, sarebbe quindi importante conoscere lo stato fisiologico dei batteri in questione. In questo modo si potrebbero usare i fagi giusti in combinazione con gli antibiotici. Tuttavia, è necessario sapere esattamente come un fago attacca un batterio per poter selezionare i fagi giusti per un determinato trattamento. Finora questo non è avvenuto perché sappiamo ancora troppo poco sui fagi", spiega Harms.
Nei prossimi anni, quindi, i ricercatori studieranno esattamente come il nuovo fago fa uscire i batteri dal sonno profondo, li infetta e li rende sensibili agli antibiotici. Questo lavoro è finanziato da una sovvenzione di avviamento del FNS ad Alexander Harms e dal NCCR AntiResist.
Peter Rüegg
