I ricercatori dell’Università di Zurigo e dell’Ospedale Universitario di Zurigo hanno scoperto che se le cellule tumorali di un tipo aggressivo di cancro del sangue presentano una determinata mutazione, le nuove immunoterapie come la terapia con cellule CAR T non sono più efficaci. Hanno inoltre dimostrato perché le cellule tumorali sono resistenti e cosa rende il trattamento nuovamente efficace: una terapia concomitante o cellule CAR T geneticamente migliorate.
La leucemia mieloide acuta (AML) è una forma aggressiva di cancro del sangue. È causata da mutazioni in un gran numero di geni che vengono acquisiti nel corso della vita. Uno di questi geni, il gene soppressore del tumore TP53, svolge un ruolo particolare. Normalmente, TP53 aiuta a prevenire lo sviluppo dei tumori. Se questo gene è mutato, le leucemie hanno una prognosi estremamente sfavorevole perché sono resistenti agli agenti chemioterapici convenzionali. Per questo motivo, sono in corso ricerche intensive su nuovi approcci terapeutici, come le cosiddette cellule T CAR (chimeric antigen receptor T cells), già utilizzate con successo per altri tumori del sistema sanguigno.
Una mutazione nelle cellule del cancro del sangue indebolisce le cellule di difesa dell’immunoterapia
Un team di ricerca internazionale guidato dai professori Markus Manz e Steffen Böttcher dell’Università di Zurigo (UZH) e del Dipartimento di Oncologia Medica ed Ematologia dell’Ospedale Universitario di Zurigo (USZ) ha ora dimostrato che le cellule di AML mutate in TP53 sono anche significativamente più resistenti a un nuovo tipo di immunoterapia - la terapia con cellule T CAR - rispetto alle cellule di AML con un gene TP53 non mutato. Il motivo per cui l’effetto delle cellule CAR T con TP53 mutato è più scarso è che queste cellule di difesa si esauriscono più rapidamente e sono quindi meno attive contro le cellule tumorali", spiega il medico Steffen Böttcher.
Nella terapia con cellule T CAR, alcune cellule immunitarie - le cellule T - vengono prelevate dal sangue del paziente. In laboratorio, le cellule immunitarie vengono modificate geneticamente in modo da formare numerosi nuovi punti di contatto sulla loro superficie. Questi recettori riconoscono con precisione determinate strutture di superficie delle cellule tumorali, per cui le cellule T CAR riconoscono le cellule tumorali e le distruggono in modo mirato. Attualmente sono in fase di sperimentazione clinica iniziale diversi prodotti a base di cellule CAR T contro la LAM.
Le terapie concomitanti o le cellule CAR T avanzate sono efficaci contro le cellule tumorali resistenti
Nel loro studio, i ricercatori non solo hanno chiarito il meccanismo per cui le cellule AML mutate sono resistenti all’immunoterapia con le cellule CAR T, ma hanno anche decifrato come aumentare la resistenza delle cellule CAR T e utilizzare un punto debole delle cellule AML con TP53 mutato. Hanno anche decifrato il modo in cui è possibile aumentare la resistenza delle cellule CAR T e utilizzare un punto debole delle cellule AML con un gene TP53 mutato a fini terapeutici. Sono stati in grado di aumentare drasticamente l’efficacia delle cellule CAR T contro le cellule AML mutate in TP53 attraverso terapie farmacologiche aggiuntive concomitanti o un ulteriore miglioramento genetico delle cellule CAR T. A tal punto che non vi era più alcuna differenza terapeutica rispetto alle cellule AML non mutate.
Questo studio di principio dimostra che le terapie farmacologiche concomitanti e le cellule CAR T geneticamente modificate sono strategie promettenti per sviluppare immunoterapie più efficaci e meglio tollerate per i pazienti con AML mutata in TP53", afferma il direttore della clinica Markus Manz.
Letteratura :
Jan Mueller, Roman R Schimmer, et al. Targeting the mevalonate or Wnt pathways to overcome CAR T-cell resistance in TP53-mutant AML cells. EMBO Molecular Medicine. 14 marzo 2024. DOI: 10.1038/s44321’024 -00024-2
