Gli scienziati dell’Università di Ginevra hanno scoperto che il fentanil attiva due distinte popolazioni di cellule nel cervello, quando la droga viene assunta e poi durante l’astinenza, e propongono un nuovo modello di dipendenza da oppiacei.
Il fentanil è un oppiaceo sintetico particolarmente potente. Dirottato dal suo uso medico originario, è diventato un farmaco letale responsabile di tre quarti dei decessi per overdose negli Stati Uniti. Tuttavia, l’impatto degli oppiacei sul cervello rimane poco conosciuto. Decifrando i meccanismi neuronali coinvolti, un team dell’Università di Ginevra ha scoperto che questa sostanza esercita due effetti distinti attraverso lo stesso recettore cellulare in due diverse regioni del cervello. Una produce l’effetto euforico, la seconda l’intenso disagio dell’astinenza. Questo spiegherebbe perché gli individui assumono la droga non solo per il suo effetto euforico, ma anche per evitare l’astinenza, e perché gli oppioidi creano più dipendenza di altre droghe. Questi risultati, pubblicati sulla rivista Nature, mettono in discussione gli attuali modelli di dipendenza e aprono una strada originale per migliorare i trattamenti sostitutivi e sviluppare antidolorifici con minori effetti collaterali.
Iniettato per via endovenosa, il fentanil, da 20 a 40 volte più potente dell’eroina e 100 volte più potente della morfina, fa effetto in meno di dieci secondi. Come altri oppiacei, induce una forte sensazione di benessere. Ma dopo un uso ripetuto, l’assenza della droga si manifesta con sintomi di astinenza estremamente fastidiosi. Si parla di rinforzo positivo quando la sensazione di piacere induce all’uso ripetuto del prodotto, e di rinforzo negativo quando la droga viene usata per evitare la sindrome di astinenza", spiega Christian Lüscher, professore presso il Dipartimento di Neuroscienze di Base della Facoltà di Medicina dell’Università di Ginevra e presso il Centro Synapsy per la Ricerca sulle Neuroscienze nella Salute Mentale, che ha guidato la ricerca. L’astinenza, che si verifica poche ore dopo l’assunzione dell’ultima dose, è sia fisica - con tremori, sudorazione eccessiva e dolore - sia psicologica - con un’intensa sensazione di disagio che non esiste con altre droghe".
Non una, ma due aree cerebrali coinvolte
Il prodotto attiva i neuroni della dopamina nel sistema mesolimbico (o sistema della ricompensa), che comprende l’area tegmentale ventrale e il nucleo accubens. I neuroni rilasciano quindi una grande quantità di dopamina. Normalmente, queste cellule sono sotto il controllo dei neuroni GABA inibitori. Tuttavia, gli oppiacei bloccano questi ultimi e aumentano l’attività dei neuroni della dopamina, innescando la fase euforica. La chiave di lettura è il recettore oppiaceo "mu".
Finora si pensava che i meccanismi di rinforzo positivo e negativo avvenissero nella stessa area cerebrale, il sistema mesolimbico. Tuttavia, la nostra ipotesi suggerisce che l’origine del rinforzo negativo si trovi in cellule che esprimono il recettore mu in altre parti del cervello", spiega Fabrice Chaudun, professore assistente nel laboratorio di Christian Lüscher e primo autore di questo lavoro.
Per verificare la loro ipotesi, gli scienziati hanno utilizzato una serie di esperimenti di osservazione comportamentale e neuronale. Il primo passo è stato sopprimere il recettore mu nell’area tegmentale ventrale dei topi dipendenti dal fentanil. Se il rinforzo positivo scompariva, l’astinenza rimaneva invariata. Riproducendo l’esperimento in diverse reti neuronali, abbiamo identificato una popolazione ancora sconosciuta di cellule che esprimono il recettore mu in un’altra regione cerebrale, l’amigdala centrale, legata alla paura e all’ansia", spiega Fabrice Chaudun. Sopprimendo il recettore mu nelle cellule che si trovano lì, i sintomi di astinenza scompaiono, ma non il rinforzo positivo.
Attivazione e disattivazione selettiva dei neuroni
Grazie alla collaborazione con i team di Brigitte Kiefer ed Emanuel Valjent (Università di Strasburgo e Montpelier) e a due linee di topi in grado di attivare e disattivare selettivamente il recettore mu nel cervello, gli scienziati hanno riprodotto i meccanismi neuronali degli oppiacei con un grado di precisione senza precedenti. Questa è la complessità della ricerca sul cervello", riassume Christian Lüscher. Le sostanze farmacologiche attivano indistintamente numerose reti. Per comprendere i legami tra una sostanza, l’attivazione di un circuito neuronale e il comportamento, abbiamo dovuto combinare diverse tecniche di manipolazione dei neuroni e delle reti.
Per confermare i risultati, gli scienziati hanno utilizzato l’optogenetica, che consente di agire su singole cellule. La stimolazione delle cellule dell’amigdala centrale, che imita l’astinenza, ha innescato nei topi gli stessi sintomi e comportamenti dello stato di astinenza. Inoltre, un dispositivo consentiva ai topi di premere una leva per interrompere la stimolazione neuronale: i topi che non avevano assunto fentanil lo facevano, mentre quelli che assumevano il farmaco no, confermando che il prodotto agisce sulle stesse reti.
Un antidolorifico senza conseguenze dannose?
Questi risultati modificano radicalmente il modello di comprensione della dipendenza da oppiacei. Poiché il rinforzo positivo e quello negativo sono mediati da due reti diverse, ciò spiegherebbe il potenziale di dipendenza particolarmente elevato di queste sostanze: i due meccanismi si combinano per spingere ulteriormente le persone verso un consumo irrazionale. Inoltre, queste scoperte permetteranno di perfezionare i trattamenti sostitutivi e di far progredire la ricerca sugli antidolorifici senza rischio di dipendenza.
