Nei mammiferi, solo il 3% del genoma è costituito da geni codificanti che, trascritti in proteine, garantiscono le funzioni biologiche dell’organismo e lo sviluppo in utero dei futuri individui. Ma i geni non funzionano da soli. Sono controllati da altre sequenze del genoma che, come interruttori, li attivano o disattivano a seconda delle necessità. Un team dell’Università di Ginevra ha identificato e localizzato 2700 interruttori genetici - tra milioni di sequenze genetiche non codificanti - che regolano con precisione i geni responsabili della crescita ossea. Questa scoperta fa luce su uno dei principali fattori che influenzano l’altezza degli individui in età adulta e anche sul motivo per cui il loro malfunzionamento potrebbe essere la causa di alcune malformazioni ossee. Per saperne di più su questi risultati, consultare Nature Communications.
Grande o piccola che sia, la nostra altezza è in gran parte ereditata dai nostri genitori. Inoltre, esistono molte malattie genetiche che influenzano la crescita ossea, la cui causa esatta rimane spesso sconosciuta. E se la spiegazione si trovasse non nei geni stessi, ma in altre parti del genoma responsabili della loro attivazione? Brevi sequenze di DNA - veri e propri interruttori - danno il segnale per la trascrizione del DNA in RNA, che viene poi tradotto in proteine", spiega Guillaume Andrey, professore assistente presso il Dipartimento di Medicina Genetica e dello Sviluppo della Facoltà di Medicina dell’Università di Ginevra e presso l’Istituto di Genetica e Genomica di Ginevra (IGE3), che ha diretto questa ricerca. Mentre i geni che regolano la formazione delle ossa e la loro posizione nel genoma sono ben noti, non lo sono gli interruttori che li controllano.
Ossa fluorescenti
Guillaume Andrey e il suo team hanno sviluppato una tecnica sperimentale innovativa, premiata con il Premio del Centro di Competenza svizzero 3R nel 2023, che consente di ottenere embrioni di topo con una configurazione genetica precisa a partire da cellule staminali murine. In questo caso, i nostri embrioni di topo hanno ossa fluorescenti che sono visibili tramite imaging, consentendoci di isolare le cellule di nostro interesse e di analizzare gli interruttori all’opera durante lo sviluppo osseo", spiega Fabrice Darbellay, ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Andrey e primo autore di questo lavoro.
Il team ha monitorato l’attività della cromatina, la struttura in cui è impacchettato il DNA, in modo specifico nelle cellule ossee fluorescenti. Utilizzando i marcatori dell’attivazione genica, gli scienziati sono riusciti a identificare con precisione quali sequenze regolatrici entrano in azione per controllare i geni responsabili della costruzione delle ossa. Hanno poi confermato la loro scoperta disattivando selettivamente gli interruttori senza influenzare il gene codificante. Abbiamo quindi osservato una perdita di attivazione dei geni in questione, il che indica sia che abbiamo identificato gli interruttori giusti sia che il loro ruolo è effettivamente cruciale per il corretto funzionamento del gene", spiega Fabrice Darbellay.
Ricostruzione in microscopia ottica di un feto di topo.
Mappatura tridimensionale
Dei 2700 interruttori identificati nei topi, 2400 si trovano nell’uomo. Ogni cromosoma è un lungo filamento di DNA. Come perle di una collana, gli interruttori e i geni che controllano formano piccole sfere di DNA sullo stesso filo cromosomico. È questa vicinanza fisica che permette loro di interagire in modo così controllato", spiega Guillaume Andrey. Le variazioni nell’attività di queste regioni potrebbero anche spiegare le differenze di dimensioni tra gli esseri umani: l’attività delle cellule ossee è legata alle dimensioni delle ossa e quindi degli individui.
Inoltre, molte malattie ossee non possono essere spiegate da una mutazione che colpisce la sequenza di un gene noto. È quindi necessario cercare altrove, e più precisamente nelle regioni non codificanti ma regolatrici del genoma. Esistono già alcuni casi documentati in cui una mutazione negli interruttori piuttosto che nei geni stessi è la causa della malattia ossea. Tuttavia, è molto probabile che il numero di casi sia sottostimato, soprattutto quando i geni dei pazienti appaiono normali", spiegano gli autori. Oltre alle malattie ossee, i guasti di questi diversi interruttori genetici, ancora poco conosciuti, potrebbero essere la causa di molte altre patologie dello sviluppo.
