Nelle malattie neurodegenerative, alcune cellule nervose del cervello muoiono, provocando sintomi diversi a seconda della regione cerebrale colpita. Nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), i neuroni della corteccia motoria e del midollo spinale muoiono, causando la paralisi. La demenza frontotemporale (FTD), invece, colpisce le regioni del cervello responsabili della cognizione, del linguaggio e della personalità.
Sia la SLA che la FTD sono malattie inesorabilmente progressive per le quali non esistono ancora trattamenti efficaci. Con l’invecchiamento della popolazione, è prevedibile un aumento di queste malattie neurodegenerative legate all’età.
L’accumulo anomalo di una proteina chiamata TDP-43 nei neuroni del sistema nervoso centrale è stato identificato come un fattore concordante nella maggior parte dei pazienti affetti da SLA e in circa la metà dei pazienti affetti da FTD. Tuttavia, non si sa ancora esattamente come avvenga la neurodegenerazione a livello cellulare.
Modello di coltura cellulare "iNets" ideale per la ricerca sulla SLA e sulla FTD
Nel loro studio, la prima autrice Marian Hruska-Plochan e l’ultima autrice Magdalini Polymenidou dell’Istituto di biomedicina quantitativa dell’Università di Zurigo hanno sviluppato un nuovo modello di coltura cellulare neuronale che imita il comportamento aberrante di TDP-43 nelle cellule nervose. In questo modello, hanno scoperto un aumento tossico della proteina NPTX2, rendendola un potenziale bersaglio terapeutico per la SLA e la FTD.Marian Hruska-Plochan ha utilizzato cellule staminali pluripotenti indotte umane per il suo modello di coltura cellulare "iNets", acronimo di "interconnected neuronal networks". Queste provengono da cellule della pelle, vengono riprogrammate in laboratorio a uno stadio molto precoce e indifferenziato e servono quindi come fonte per lo sviluppo di diversi tipi di cellule desiderate. iNets è una rete di questi neuroni interconnessi e delle loro cellule di supporto, che crescono in diversi strati in un piatto.
Le colture sono durate eccezionalmente a lungo, fino a un anno, e sono state facili da riprodurre. La robustezza dell’invecchiamento di iNets ci permette di condurre esperimenti che altrimenti non sarebbero stati possibili", afferma Hruska-Plochan. Le colture cellulari iNets rappresentano quindi un modello ideale per studiare lo sviluppo della disfunzione del TDP-43 fino alla neurodegenerazione".
Utilizzando questo modello, sono stati in grado di dimostrare un accumulo tossico della proteina NPTX2 come collegamento tra il comportamento scorretto della TDP-43 e la morte delle cellule nervose. Per verificare la loro ipotesi, i ricercatori hanno analizzato il tessuto cerebrale di pazienti deceduti affetti da SLA e FTD. Hanno infatti scoperto che l’NPTX2 si accumula anche nelle cellule che contengono un accumulo anomalo di TDP-43. Il modello di coltura cellulare iNets è stato quindi in grado di prevedere con precisione la patologia dei pazienti affetti da SLA e FTD.
In ulteriori esperimenti con il modello iNets, i ricercatori hanno verificato se la NPTX2 potesse essere un punto di partenza per lo sviluppo di farmaci per la SLA e la FTD. Hanno progettato un set-up sperimentale in cui - con un accumulo di TDP-43 nei neuroni - la concentrazione di NPTX2 veniva abbassata. È stato dimostrato che ciò contrasta la degenerazione dei neuroni iNets. I farmaci che riducono la quantità di proteina NPTX2 potrebbero quindi essere una possibile strategia di trattamento per fermare la neurodegenerazione nei pazienti affetti da SLA e FTD.
Per Magdalini Polymenidou, questa scoperta è promettente: "Abbiamo ancora molta strada da fare prima che i pazienti possano trarne beneficio, ma la scoperta dell’NPTX2 ci offre una chiara opportunità di sviluppare una terapia che colpisca il nucleo della malattia", afferma l’esperta. Insieme ad altri due bersagli recentemente identificati da altri gruppi di ricerca, è ipotizzabile che in futuro gli agenti anti-NPTX2 possano fungere da componente chiave di una terapia combinata per la SLA e la FTD".
Letteratura:
Marian Hruska-Plochan, Vera I. Wiersma, Katharina M. Betz, et al, Magdalini Polymenidou. Un modello di reti neurali umane rivela la patologia NPTX2 nella SLA e nella FTLD. Nature (2024).DOI: 10.1038/s41586’024 -07042-7
