Lo stress non è solo una sensazione di oppressione quando ci sentiamo sopraffatti. Lo stress è una reazione naturale dell’organismo a una tensione acuta o prolungata. Grazie alla risposta allo stress, il nostro organismo può adattarsi rapidamente al pericolo o al cambiamento delle circostanze. Tuttavia, se questa reazione, fondamentale per la sopravvivenza nel momento del pericolo, sfugge al controllo e diventa una condizione permanente, si verificano diversi effetti negativi: Obesità, malattie cardiovascolari, maggiore suscettibilità alle infezioni, disturbi della memoria o sviluppo di depressione sono conseguenze tipiche dello stress cronico.
Ad oggi, il trattamento medico si è concentrato quasi esclusivamente sui sintomi di queste malattie secondarie. "L’unico farmaco approvato che interviene direttamente nella regolazione della risposta allo stress ha molti effetti collaterali indesiderati. È stato sviluppato come abortivo e il suo effetto contro lo stress è in realtà solo un effetto collaterale", spiega Katharina Gapp.
Il responsabile del gruppo di Epigenetica e Neuroendocrinologia dell’Istituto di Neuroscienze del Politecnico di Zurigo ha sviluppato, in collaborazione con altri tre gruppi di ricerca del Politecnico, un nuovo promettente principio attivo. In colture cellulari e in modelli animali, questa sostanza elimina in modo specifico il cosiddetto recettore dei glucocorticoidi e quindi il punto di commutazione per l’attivazione dello stress. Le malattie legate allo stress, come la depressione cronica, potrebbero quindi essere trattate in futuro in modo molto più specifico e con meno effetti collaterali.
Ilcortisolo non può funzionare senza il recettore
Eliminando la proteina del recettore, i ricercatori impediscono all’ormone dello stress, il cortisolo, di innescare la reazione. Infatti, solo quando il cortisolo è legato al recettore dei glucocorticoidi può attivare i geni responsabili della risposta allo stress. Il risultato: i tipici sintomi dello stress, come l’aumento della frequenza cardiaca, l’aumento del flusso sanguigno ai muscoli, la stimolazione del metabolismo, l’attenuazione della sensazione di dolore o l’aumento della vigilanza.A differenza del farmaco abortivo citato in precedenza, la nuova molecola ETH agisce quasi esclusivamente sul recettore dei glucocorticoidi. Ciò è possibile grazie al cosiddetto metodo PROTAC (proteolysis targeting chimeras). Con questo metodo, le proteine del recettore possono essere indirizzate a un sistema di degradazione proteica naturale delle cellule.
Mettere d’accordo il recettore e l’enzima
Le molecole di farmaci PROTAC sono costituite da due diverse subunità funzionali collegate tra loro. Una delle due unità si lega specificamente a un enzima che etichetta chimicamente le proteine da degradare nella cellula. La seconda subunità è costruita in modo da legarsi il più specificamente possibile alla proteina bersaglio che deve essere disattivata. Avvicinando l’enzima e la proteina bersaglio, la molecola del farmaco assicura che la proteina venga etichettata e quindi degradata.Per quanto il metodo appaia elegante in teoria, la sua realizzazione in laboratorio è altrettanto impegnativa. Affinché la marcatura specifica del recettore dei glucocorticoidi funzioni, non sono solo le due subunità funzionali a doversi legare nel modo più specifico possibile all’enzima di marcatura e al recettore. Anche la lunghezza e il tipo di legame tra le due subunità devono corrispondere esattamente alla coppia specifica enzima-proteina bersaglio.
Chimica organica, bioingegneria e neuroscienze molecolari
La progettazione, la sintesi e la sperimentazione dei potenziali principi attivi PROTAC hanno richiesto competenze specifiche provenienti da un’ampia gamma di settori. Il Gapp ha potuto contare sulle competenze di tre gruppi di ricerca dell’ETH. I chimici organici guidati da Erick Carreira hanno progettato e sintetizzato varianti molecolari, il gruppo di Andreas Hierlemann del Laboratorio di Bioingegneria ha effettuato misurazioni in sistemi cellulari e i membri del gruppo di Neuroscienze Molecolari Comportamentali di Johannes Bohacek hanno contribuito a testare l’effetto nei topi."Il progetto è cresciuto costantemente in termini di dimensioni e complessità", afferma Gapp, guardando indietro con interesse: "La collaborazione con i principali specialisti di un’ampia gamma di discipline è stata essenziale per il successo di questo progetto. L’ETH offre il contesto ideale per farlo".
I prossimi passi verso il farmaco
I passi successivi verso il farmaco consistono ora nel comprendere i dettagli della modalità d’azione della molecola nelle cellule, le sue relazioni dose-risposta, le sue interazioni con altre molecole e il suo assorbimento, distribuzione e metabolismo nell’organismo. Anche nella migliore delle ipotesi, ci vorranno ancora diversi anni prima delle prime applicazioni sui pazienti.Tuttavia, Gapp è convinto che il metodo PROTAC abbia un grande potenziale per nuovi farmaci: "A differenza delle sostanze attive esistenti, che possono bloccare solo un recettore alla volta, una singola molecola PROTAC è in grado di etichettare un gran numero di proteine bersaglio in successione". I dosaggi richiesti sono corrispondentemente bassi e quindi anche i possibili effetti collaterali.
