Conosciuta in passato come steatosi epatica non alcolica, la steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) colpisce circa il 25% della popolazione mondiale. La sua forma grave, la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), può portare alla fibrosi epatica e persino all’insufficienza epatica. Con un solo trattamento autorizzato attualmente disponibile, è essenziale trovare soluzioni per la MASLD e la MASH.
La MASLD e la MASH sono strettamente legate all’obesità, alla cattiva alimentazione e alla mancanza di esercizio fisico. Queste condizioni portano a un accumulo di grasso nel fegato, che può causare infiammazioni e cicatrici. Con il tempo, questo fenomeno può progredire verso la fibrosi e la cirrosi, portando a gravi danni al fegato. Nonostante la loro prevalenza, le opzioni di trattamento disponibili per le persone affette da MASLD e MASH sono limitate.
Un altro problema è la diminuzione dei livelli di una molecola chiamata NAD+ (nicotinamide adenina dinucleotide), che svolge un ruolo chiave in molti processi cellulari, tra cui la produzione di energia, la riparazione del DNA e il controllo dell’infiammazione. Nella MASLD e nella MASH, i livelli di NAD+ diminuiscono, contribuendo al danno epatico e alla progressione della malattia. Il ripristino dei livelli di NAD+ potrebbe potenzialmente arrestare o addirittura invertire questo danno - la domanda è: come?
Un team di scienziati guidato da Johan Auwerx dell’EPFL ha dimostrato che l’inibizione di un enzima chiamato ACMSD potrebbe essere la soluzione. L’ACMSD (’-amino-’-carbossimuconato-semialdeide decarbossilasi) si trova principalmente nel fegato e nei reni. È coinvolta nella scomposizione dell’aminoacido triptofano e limita la produzione di NAD+. Bloccando l’ACMSD, i ricercatori hanno scoperto di poter aumentare i livelli di NAD+ nel fegato, riducendo così l’infiammazione, il danno al DNA e la fibrosi in modelli murini di MASLD/MASH.
I ricercatori hanno utilizzato diversi modelli, tra cui cellule epatiche di roditori e organoidi epatici umani - fegati in miniatura coltivati in laboratorio. Hanno anche alimentato i topi con una dieta occidentale ad alto contenuto di grassi per riprodurre le condizioni che causano la MASLD e la MASH nell’uomo. Una volta sviluppata la malattia nei topi, hanno somministrato un inibitore dell’ACMSD chiamato TLC-065 e ne hanno misurato gli effetti sulla funzione epatica e sui livelli di NAD+ nel fegato dei topi, nonché gli effetti sugli organoidi epatici umani.
I risultati sono promettenti: l’inibizione dell’ACMSD ha aumentato significativamente i livelli di NAD+, in particolare nel fegato, dove l’ACMSD svolge un ruolo essenziale nel metabolismo energetico e protegge dai danni al DNA. Questo aumento dei livelli di NAD+ ha ridotto l’infiammazione e invertito la fibrosi e il danno al DNA nei fegati dei topi trattati. Parallelamente, hanno scoperto che l’inibizione dell’ACMSD negli organoidi di fegato umano riduce anche i marcatori di danno al DNA.
I risultati indicano che il blocco dell’ACMSD potrebbe essere un nuovo potenziale trattamento per la MASLD e la MASH. Stimolare la produzione di NAD+ nel fegato potrebbe proteggere dai gravi danni causati da queste malattie, riducendo così la probabilità di progressione verso la cirrosi. Questo approccio evidenzia anche l’importanza delle vie metaboliche nelle malattie del fegato e, insieme all’ACMSD, offre un nuovo bersaglio per lo sviluppo di farmaci.
