Curare l’anemia con le forbici genetiche

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Mandy Boontanrart lavora alla sua ricerca su una terapia genica per l’anem
Mandy Boontanrart lavora alla sua ricerca su una terapia genica per l’anemia ereditaria. (Immagine: Fondazione ETH/Daniel Winkler)

La biologa molecolare del Politecnico di Zurigo Mandy Boontanrart è impegnata nella ricerca di terapie geniche che potrebbero porre rimedio alle comuni malattie genetiche della povertà del sangue. Ora ha sviluppato un approccio promettente per le cosiddette beta-emoglobinopatie.

Molte malattie ereditarie sono ancora considerate incurabili. L’intervento sul genoma è troppo imprevedibile e complicato, l’esito del cambiamento troppo incerto. Spesso non è coinvolto un solo gene nella malattia, ma diversi, che possono essere localizzati su cromosomi diversi.

Da quando l’uso delle forbici genetiche CRISPR/Cas9 si è diffuso in modo quasi esplosivo, le regole del gioco sono cambiate in modo massiccio. La modifica mirata di singoli geni o addirittura di blocchi di materiale genetico ha fatto un grande balzo in avanti negli ultimi anni. Grazie a questo sforzo congiunto dei ricercatori di tutto il mondo, la cura delle malattie ereditarie nell’uomo è ora a portata di mano.

Usare le forbici genetiche contro le beta-emoglobinopatie

Anche la biologa molecolare Mandy Boontanrart del gruppo del professore Jacob Corn dell’ETH vuole affrontare una malattia ereditaria con la tecnica CRISPR/Cas9. Ha appena collaborato a uno studio che potrebbe rivelarsi rivoluzionario per il trattamento delle beta-emoglobinopatie ereditarie, due forme di anemia. Queste includono la beta-talassemia e l’anemia falciforme, due delle malattie ereditarie più comuni al mondo.

Le beta-emoglobinopatie sono causate da mutazioni del gene HBB. Si tratta del progetto di una catena proteica chiamata beta-globina, un componente del pigmento rosso del sangue emoglobina, che si trova in milioni di globuli rossi ed è responsabile del trasporto di ossigeno nel corpo. Di norma, negli adulti l’emoglobina è composta da due alfa-globine e due beta-globine. In misura minore, esiste anche un’emoglobina composta da due alfa-globine e due delta-globine. Quest’ultima funziona come la beta-globina, ma è prodotta naturalmente solo in quantità molto ridotte nei globuli rossi.

Ora, se una mutazione del gene HBB causa una produzione errata di beta-globine, si verifica una mancanza di emoglobina funzionante. In genere, questo può portare alla morte prematura dei globuli rossi. Questo porta all’anemia. Gli organi e l’intero organismo sono quindi cronicamente sottoalimentati di ossigeno.

Se solo una copia del gene HBB è mutata, i portatori della mutazione possono condurre una vita più o meno normale. "Una persona con una mutazione avrà difficoltà a diventare un atleta professionista, ma potrà comunque fare jogging, nuotare e andare in bicicletta", dice Boontanrart, che è lei stessa portatrice di un gene mutato. Se entrambe le copie del gene sono difettose, la situazione diventa problematica: "Se si vogliono avere figli con un partner che ha anche lui la mutazione, i bambini potrebbero ricevere entrambi i geni mutati, uno dal padre e uno dalla madre. Questi bambini sarebbero gravemente malati.

Aumenta la produzione di delta-globina

Tuttavia, non è disponibile un trattamento efficace per le beta-emoglobinopatie. Nel loro nuovo studio, Boontanrart e i suoi colleghi dimostrano che il problema potrebbe essere risolto stimolando la produzione di delta-globina, che sostituisce la beta-globina danneggiata. "Gli esseri umani producono naturalmente solo piccole quantità di delta-globine. Questo ha a che fare con una speciale sequenza di controllo del DNA che impedisce la trascrizione del gene corrispondente". I ricercatori hanno quindi pensato di modificare questa sequenza di controllo in modo da stimolare la produzione di delta-globina.

Per ottenere questo risultato, Boontanrart ha utilizzato le forbici genetiche CRISPR/Cas9. In questo modo ha inserito tre segmenti di DNA aggiuntivi nelle cellule precursori del sangue, davanti al gene HBD, che costituisce la struttura portante della delta-globina. Questi stimolano il macchinario cellulare a produrre più delta-globina, cosa che è effettivamente riuscita.

I risultati sono promettenti: "Siamo stati in grado di aumentare significativamente il contenuto di delta-globina a un livello che potrebbe essere terapeuticamente efficace", afferma il ricercatore.

Tuttavia, l’inserimento di più elementi di DNA è ancora una grande sfida. "È più impegnativo della tecnica utilizzata da altri gruppi di ricerca e dalle aziende farmaceutiche", sottolinea Boontanrart. I ricercatori statunitensi stanno utilizzando il sistema CRISPR/Cas9 anche per affrontare le beta-emoglobinopatie, inducendo le cellule staminali del sangue a produrre emoglobina fetale. Questa è la forma predominante di emoglobina nei feti. La produzione cessa al più tardi pochi mesi dopo la nascita. L’Hb fetale dovrebbe prendere il posto della beta-globina nella nuova terapia. Questo approccio è attualmente all’esame della Federal Drug Administration (FDA) per l’approvazione.

"Aumentare la produzione di delta-globina credo sia l’opzione terapeutica migliore".



Sebbene abbia fatto molta strada, questo approccio presenta delle insidie, afferma Boontanrart. Per esempio, non può essere utilizzato su donne incinte o che vorrebbero diventarlo, perché l’emoglobina fetale lega l’ossigeno in modo più forte rispetto all’emoglobina adulta. Questo potrebbe far sì che la madre sottragga ossigeno al nascituro.

"Aumentare la produzione di delta-globina credo sia l’opzione terapeutica migliore. La delta-emoglobina ha proprietà molto simili alla beta-globina e può essere utilizzata per quasi tutti i pazienti", afferma Boontanrart.

Lo spin-off è in costruzione

Per trasferire i risultati della sua ricerca nella pratica, Boontanrart ha avviato il progetto Ariya Bio durante la sua borsa di studio Pioneer dell’ETH nel 2021. Il progetto ha sede presso l’ieLab dell’ETH a Schlieren, alle porte di Zurigo. Nel 2022, il Politecnico di Zurigo ha anche presentato una domanda di brevetto per proteggere lo sviluppo.

Boontanrart sta ora preparando studi preclinici con due sovvenzioni successive, una borsa di studio ponte del FNS e un finanziamento di Innosuisse, il programma di finanziamento dell’innovazione del governo federale. L’inizio di questi studi è previsto per settembre. Con questi studi, i ricercatori vogliono testare per la prima volta l’approccio terapeutico negli animali per scoprire se è sicuro ed efficace negli organismi viventi. Le prove precedenti erano state condotte in coltura cellulare.

Il ricercatore spera che entro il 2030 tutti gli studi clinici saranno completati e sarà disponibile un prodotto. "Sono ottimista sul fatto che otterremo l’approvazione più velocemente rispetto alle procedure di editing genico che sono oggi in fase di revisione, perché contribuiscono a spianare la strada al nostro approccio".

Peter Rüegg