Superare la resistenza al trattamento del cancro del colon

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Cellule di cancro colorettale dopo il trattamento con chemioterapia FOLFOXIRI peCellule di cancro colorettale dopo il trattamento con chemioterapia FOLFOXIRI per 34 settimane. Fibre cellulari (verde) e nuclei (blu). UNIGE-Nowak-Sliwinska

Un team dell’Università di Ginevra ha trovato un’alternativa per i pazienti che hanno sviluppato una resistenza ai trattamenti chemioterapici.

Il cancro del colon-retto è uno dei tumori più comuni. Il suo trattamento si basa principalmente sulla chemioterapia. Tuttavia, con il tempo, la chemioterapia induce una resistenza nella maggior parte dei pazienti, che alla fine non rispondono ai farmaci. Di conseguenza, il tasso di sopravvivenza a cinque anni per le persone colpite è ancora basso. Dopo essere riusciti a riprodurre questa resistenza in laboratorio, un team dell’Università di Ginevra ha trovato un modo per superarla. Hanno utilizzato una combinazione ottimizzata di farmaci appartenenti alla classe degli inibitori della tirosin-chinasi. Questi prendono strade diverse da quelle utilizzate dalla chemioterapia per attaccare le cellule tumorali. Questi risultati, pubblicati sulla rivista Cancers, aprono nuove strade per superare la resistenza ai trattamenti e sviluppare nuove terapie più mirate della chemioterapia.

Il cancro del colon-retto è il terzo tumore più diagnosticato al mondo e secondo solo al cancro del polmone in termini di mortalità. Si sviluppa più spesso a partire dai 50 anni di età nella parte terminale del colon. Risulta da un’alterazione del DNA di alcune cellule presenti in quest’organo. Queste cellule diventano cancerose e proliferano in modo incontrollato fino a formare il cosiddetto tumore primario. Come per molti tumori, queste cellule possono migrare in altre parti del corpo e formare tumori secondari. Si tratta del cosiddetto cancro metastatico.

Se la genetica gioca un ruolo nello sviluppo della malattia, anche la presenza di malattie infiammatorie intestinali (ad esempio il morbo di Crohn) e alcune abitudini alimentari (alcol, carne rossa) sono fattori di rischio. Nel caso di un tumore primario, il trattamento si basa su chirurgia e chemioterapia. Nel caso di tumori secondari, si basa su una combinazione di chemioterapici. Questi trattamenti non sono mirati e aggressivi e causano effetti collaterali significativi. Inoltre, nella maggior parte dei pazienti, determinano una progressiva resistenza al trattamento.

Il fenomeno riprodotto in laboratorio

Un team dell’Università di Ginevra guidato da Patrycja Nowak-Sliwinska, professore associato presso la Sezione di Scienze Farmaceutiche della Facoltà di Scienze dell’Università di Ginevra, è riuscito a studiare proprio questo fenomeno di resistenza nelle cellule tumorali. Ha anche scoperto un modo per superarlo utilizzando una combinazione di inibitori della tirosin-chinasi. Le tirosin-chinasi consentono il trasporto di un gruppo fosfato a una proteina chiave per la divisione e la crescita cellulare. Con una miscela specifica di molecole inibitrici, questi enzimi vengono "bloccati" e il trasporto viene interrotto. La proliferazione delle cellule tumorali viene quindi bloccata o rallentata.

Per fare questa scoperta, il team dell’Università di Ginevra ha utilizzato linee cellulari tumorali provenienti da diversi pazienti. Dopo aver lasciato proliferare queste cellule in laboratorio, i ricercatori le hanno esposte cronicamente a FOLFOXIRI, la combinazione chemioterapica più comune per il trattamento del cancro colorettale. Dopo 34-50 settimane di esposizione, siamo riusciti a ottenere in vitro questo fenomeno di chemioresistenza acquisita, così come lo osserviamo in una situazione clinica", spiega Patrycja Nowak-Sliwinska, ultima autrice dello studio.

Un percorso alternativo

Gli scienziati hanno poi notato che le cellule diventate resistenti mostravano una desensibilizzazione della membrana plasmatica, cioè del loro involucro, che era diventato meno permeabile alle molecole provenienti dai prodotti chemioterapici. Pertanto, non penetrano o non penetrano più sufficientemente all’interno di queste cellule. Sempre all’interno di questa membrana, i ricercatori hanno osservato una deregolazione di alcuni geni responsabili delle reti di circolazione dei lipidi, che deve ancora essere studiata.

Abbiamo quindi esposto le cellule resistenti a una combinazione di inibitori della tirosin-chinasi precedentemente ottimizzata nel nostro laboratorio. Abbiamo notato che superano questa resistenza utilizzando una via di segnalazione diversa da quella utilizzata dalle molecole chemioterapiche all’interno della cellula", spiega George M. Ramzy, dottorando presso la Sezione di Scienze Farmaceutiche della Facoltà di Scienze dell’Università di Ginevra e primo autore dello studio.

Il team di ricerca è riuscito a bloccare fino all’82% dell’attività metabolica di queste cellule - ovvero il loro rifornimento energetico - e quindi a indebolirle notevolmente. Questa scoperta apre nuove strade per superare il fenomeno della resistenza nel cancro del colon-retto, responsabile del basso tasso di sopravvivenza a cinque anni dei pazienti. Oltre a superare la resistenza, questo trattamento ha il vantaggio di agire in modo mirato. Agisce in modo specifico sulle cellule tumorali, a differenza dei chemioterapici che agiscono in modo aggressivo su uno spettro più ampio di cellule", conclude Patrycja Nowak-Sliwinska.

27 ottobre 2022