Esporre le cellule tumorali al sistema immunitario

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(© Immagine: Adobestock)
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Gli scienziati dell’EPFL hanno scoperto come le cellule tumorali utilizzino alcune proteine per proteggersi dall’attacco immunitario. Questa scoperta offre nuove prospettive di trattamento di immediata applicazione.

Uno studio condotto dal team di Didier Trono dell’EPFL ha rivelato una strategia di sopravvivenza cruciale utilizzata dalle cellule tumorali. Gli scienziati hanno identificato un gruppo di proteine, chiamate "proteine KRAB a dito di zinco" (KZFP), che permettono alle cellule tumorali di mantenere la stabilità del loro genoma e di evitare di essere individuate dal sistema immunitario. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Cancer Research.

Le KZFP agiscono come gestori all’interno del nucleo delle nostre cellule, orchestrando l’attivazione o la disattivazione di diverse parti del nostro DNA. Ad esempio, alcune KZFP interagiscono con gli elementi trasponibili (TE), sequenze di DNA ripetitive che costituiscono più della metà del genoma umano. I TE possono causare instabilità genomica se non controllati, diventando una minaccia per l’integrità cellulare e un mezzo di riconoscimento da parte del sistema immunitario. Le KZFP svolgono un ruolo essenziale nella repressione delle TE. Garantiscono il loro stato silente nell’eterocromatina, preservando così la stabilità del genoma.

Lo studio recentemente condotto da Filipe Martins, scienziato del team di Didier Trono, rivela una correlazione tra un sottogruppo di KZFP limitato ai primati e la prognosi del linfoma diffuso a grandi cellule B. I ricercatori hanno utilizzato tecniche avanzate di coltura cellulare, manipolazione genetica tramite hairpin RNA (shRNA) e metodi di profilazione genomica all’avanguardia per osservare gli effetti della deplezione di due specifiche KZFP in cellule tumorali provenienti da vari tipi di cancro, tra cui il linfoma diffuso a grandi cellule B.

Le due proteine impoverite, ZNF587 e ZNF417, sono state scelte per la loro associazione con una prognosi sfavorevole nel linfoma diffuso a grandi cellule B. Esse hanno come bersaglio preferenziale ET evolutivamente recenti, coinvolti nella stabilità genomica e nei meccanismi di evasione immunitaria delle cellule tumorali.

La deplezione di ZNF587 e ZNF417 nelle cellule di linfoma diffuso a grandi cellule B ha provocato un’alterazione significativa di vari processi cellulari. La perdita di queste proteine ha causato la ridistribuzione dell’eterocromatina, creando uno stress replicativo, uno stato in cui la replicazione del DNA è compromessa, rallentando o bloccando la divisione cellulare in molte linee tumorali e portando persino alla morte cellulare.

Questo stress ha innescato una reazione infiammatoria e ha migliorato il riconoscimento delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario. Le ha smascherate e rese visibili al sistema immunitario. Infatti, le cellule tumorali hanno mostrato una maggiore diversità di antigeni di superficie, suggerendo una maggiore sensibilità all’attacco da parte dell’immunità adattativa e una maggiore sensibilità alla fagocitosi da parte delle cellule dell’immunità innata.

"Il nostro studio dimostra che la regolazione delle ET e il mantenimento dell’eterocromatina da parte delle KZFP sono essenziali nel cancro. Questo ci ha permesso di scoprire nuove funzioni per le KZFP, precedentemente ignorate nella ricerca sul cancro a causa della loro giovane età evolutiva e della presunta ridondanza", spiega Didier Trono.

Ha aggiunto: "Tre quarti dei geni KZFP sono limitati ai primati, il che mette in discussione la saggezza convenzionale secondo cui più una proteina è conservata, più è essenziale per lo sviluppo del cancro. Secondo i nostri risultati, le KZFP non solo regolano l’espressione genica, ma partecipano anche al buon funzionamento della replicazione del DNA e alla stabilità del genoma, il che può influenzare la diversità genetica e l’insorgenza di popolazioni sub-clonali di cellule tumorali, svolgendo così un ruolo pro-oncogenico".

"Queste lesioni del DNA e il mimetismo virale delle ET derepresse hanno portato all’attivazione di vie infiammatorie intrinseche alle cellule, favorendo il rigetto immunitario in vitro", aggiunge Filipe Martins. "Finora questi fenomeni erano stati osservati solo con alcuni agenti chemioterapici o con la deplezione di alcuni enzimi. Puntare sui fattori di trascrizione promette quindi di avere un potenziale effetto immunogenico simile a quello generato da alcuni chemioterapici."

Questi risultati suggeriscono che le cellule tumorali possono sfruttare queste proteine per ridurre la loro visibilità al sistema immunitario. "Si tratta di una vera e propria svolta concettuale", afferma Didier Trono. "Si è scoperto che le ET, generalmente considerate come minacce genetiche, sono anche sentinelle contro la perdita dei controlli epigenetici e che i loro regolatori venivano dirottati dalle cellule tumorali per sfuggire a questa sorveglianza".

Questi risultati rivelano anche nuove promettenti strade per il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B. "Questa scoperta apre la strada a nuove terapie per questa malattia", afferma Didier Trono. "Si tratta di una linea di ricerca per la quale stiamo attualmente raccogliendo fondi nell’ambito di un ampio consorzio che comprende diversi team dell’EPFL e altri team dell’Università di Stanford, dell’Institut Curie, della Cornell University, del Van Andel Institute e del Barts Institute di Londra. Stiamo anche lavorando al lancio di una start-up".

Altri collaboratori

  • HFR Friburgo - Hôpital cantonal
  • Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV
  • )
  • Agora Cancer Research Centre
  • Ludwig Institute for Cancer Research
  • Referenze

    Filipe Martins, Olga Rosspopoff, Joana Carlevaro-Fita, Romain Forey, Sandra Offner, Evarist Planet, Cyril Pulver, HuiSong Pak, Florian Huber, Justine Michaux, Michal Bassani-Sternberg, Priscilla Turelli, Didier Trono. Un cluster di proteine a dita di zinco KRAB, evolutivamente recenti, protegge le cellule tumorali dall’infiammazione immunogenica indotta dallo stress replicativo. Cancer Research 12 febbraio 2024. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-23-1237