Se uno degli ingranaggi del sistema immunitario si blocca, la gamma dei possibili sintomi è enorme: dalla psoriasi grave alle infezioni frequenti e alla diarrea cronica. Ciò rende difficile la diagnosi. Solo quando le terapie standard non riescono ad aiutare il paziente e il medico curante ha l’istinto giusto, la persona colpita può essere indirizzata al centro di consultazione per le malattie immunitarie rare di Basilea.
Mike Recher dell’Università di Basilea ha raccolto casi particolari in questo contesto per circa dieci anni e ha ora costruito una coorte di oltre 500 pazienti che riflette la diversità dei problemi di salute.
Emocromo sospetto
Recher ha un alleato nella ricerca delle cause nel dermatologo Alexander Navarini, che conduce anch’egli ricerche presso l’Università di Basilea. Circa 20 anni fa, il loro fascino per l’immunologia li ha portati entrambi nel laboratorio di Rolf Zinkernagel dell’Ospedale Universitario di Zurigo, che ha ricevuto il Premio Nobel per la Medicina per le sue ricerche sulla difesa dai virus. Recher e Navarini collaborano ancora oggi, ad esempio quando un disturbo immunitario potrebbe essere alla base di una malattia della pelle.Se, ad esempio, abbiamo una persona che soffre ripetutamente di infezioni da lievito o non riesce a liberarsi delle verruche virali sulla pelle, si sospetta il sistema immunitario", spiega Navarini. Se la distribuzione delle cellule immunitarie nel sangue è evidente in ulteriori esami, vale la pena di approfondire il sospetto.
È qui che entra in gioco la tecnologia: grazie al sequenziamento del DNA, alle analisi computerizzate e alle grandi banche dati genetiche, i ricercatori possono identificare i cambiamenti nel genoma che potrebbero compromettere la funzione del sistema immunitario. L’attenzione si concentra in particolare sui geni che sono noti per essere associati alla funzione immunitaria e sulle mutazioni in questi geni che alterano la struttura delle proteine.
Una volta scoperta una mutazione genica, seguono vari esperimenti con colture cellulari: da un lato con cellule immunitarie isolate dal sangue del paziente, dall’altro con linee cellulari modello in cui i ricercatori impiantano la stessa mutazione. In questo modo, gli scienziati del team di Basilea possono determinare in ultima analisi se la mutazione genetica individuata è effettivamente rilevante per le funzioni immunitarie.
Terapie mirate
Lo sforzo vale la pena: in un quarto o un terzo dei casi inspiegabili che i medici di base di tutta la Svizzera sottopongono al consulto specialistico di Mike Recher all’Ospedale Universitario di Basilea, lui e il suo team sono in grado di identificare la mutazione e spesso solo allora possono consigliare una terapia mirata.Questo è stato il caso di uno dei primi casi analizzati dal team di Basilea: un uomo adulto ha sofferto di diarrea grave per dieci anni senza alcuna evidenza di agenti patogeni nell’intestino. Tuttavia, un campione di tessuto della parete intestinale ha mostrato che un numero insolitamente elevato di cellule T si era accumulato in quel punto come parte di una reazione infiammatoria. Il trattamento standard con cortisone per sopprimere l’infiammazione della parete intestinale non ha portato alcun miglioramento.
Le analisi del DNA, condotte da Alexander Navarini, e una riflessione globale hanno infine portato i ricercatori intorno a Recher alla radice del problema: un regolatore delle cellule T, che normalmente ne frena l’attività, non funzionava correttamente.
Questo regolatore svolge anche un ruolo nelle immunoterapie contro il cancro: l’obiettivo è che le cellule T siano in grado di attaccare efficacemente un tumore. Per questo motivo il regolatore viene disattivato il più possibile con i farmaci. Effetto collaterale: "iperattività" delle cellule T nell’intestino e, di conseguenza, diarrea. Come nei pazienti con diarrea cronica.
Alla fine, il paziente ha ricevuto una terapia anticorpale mirata che ha eliminato in modo specifico le cellule T situate nella parete intestinale. La digestione si è normalizzata.
Causa scatenante: sconosciuta.
Questo esempio illustra un altro aspetto della gestione delle malattie rare: La gente di solito pensa che le immunodeficienze congenite debbano manifestarsi nell’infanzia", dice Recher. Il motivo per cui questo accade, e per cui una mutazione non porta mai a problemi in alcuni portatori, è uno dei grandi misteri che circondano le malattie ereditarie. Il "fattore scatenante" è sconosciuto.La causa può essere un’influenza esterna, come un’infezione con cui il sistema immunitario è particolarmente in difficoltà, una lesione o il contatto con fattori ambientali nocivi. Così come sono vari i sintomi, anche i fattori scatenanti possono essere altrettanto vari.
Recher, Navarini e il loro team non hanno intenzione di esaurire il lavoro a breve: Secondo i ricercatori, la comunità medica sta diventando sempre più consapevole della possibilità che un’ampia gamma di sintomi possa essere collegata al sistema immunitario. E molti medici di base hanno un’idea sorprendentemente buona di quali casi debbano essere sottoposti a un consulto specialistico.
In una serie di articoli in più parti tra la Giornata Internazionale delle Malattie Neglette (30 gennaio) e la Giornata delle Malattie Rare (29 febbraio), mettiamo in evidenza la ricerca dell’Università di Basilea che mira a migliorare la comprensione di queste malattie e a promuovere nuovi approcci terapeutici.
