Neue Erkenntnisse zur Entstehung der Arterienverkalkung

Die Aktivierung des Immunrezeptors TREM-1 führt zur vermehrten Aufnahme und Akku
Die Aktivierung des Immunrezeptors TREM-1 führt zur vermehrten Aufnahme und Akkumulation von Lipiden in Monozyten und Makrophagen und zu deren Differenzierung in Schaumzellen. Bei fettreicher Ernährung wird der Rezeptor TREM-1 vermehrt auf der Oberfläche von Monozyten und Makrophagen exprimiert. Wird dieser Rezeptor aktiviert (rechtes Bild), treten auf diesen Zellen zunehmend «Scavenger»-Rezeptoren auf, die effizient Lipidmoleküle aus der Umgebung aufnehmen und in Form von Lipidtröpfchen (rot gefärbt) im Zellinnern speichern («Schaumzellen»). © Universität Bern

Seit einiger Zeit wird vermutet, dass Zellen des Immunsystems an der Entstehung der Arteriosklerose beteiligt sind, einer krankhaften Veränderung der arteriellen Blutgefässe, umgangssprachlich auch Arterienverkalkung genannt. Berner Forschende am Institut für Pathologie haben nun einen Rezeptor auf Immunzellen ins Visier genommen, welcher normalerweise die Abwehr gegen mikrobielle Erreger verstärkt. Tatsächlich wird dieser Rezeptor aber auch durch eine längerfristige fettreiche Ernährung aktiviert und trägt dadurch zur Arteriosklerose bei.

Weltweit fordern kardiovaskula’re Krankheiten, wie die Arterienverkalkung als hauptsa-chlicher Verursacher von Herzinfarkt und Schlaganfall, mehr Todesopfer als Krebs oder Infektionskrankheiten. Lange galt die Auffassung, dass Arteriosklerose prima’r durch die Ablagerung von Fetten in den Gefa’sswa‘nden zustande kommt. Tatsa?chlich scheinen aber vor allem Entzu’ndungsprozesse diese Krankheiten zu verursachen. Normalerweise sind Immunzellen an der Eliminierung von Krankheitserregern beteiligt, die in den Ko’rper eingedrungen sind. Schon in einer fru’hen Phase einer Infektion ko’nnen Zellen des angeborenen Immunsystems mit Hilfe diverser Rezeptoren bestimmte Strukturen auf Mikroben erkennen, die Erreger aufnehmen und abbauen und dabei mit Hilfe von ausgeschu-tteten Botenstoffen wirkungsvoll Alarm schlagen.

«Manche Rezeptoren des Immunsystems ko’nnen indes nicht nur fremde Strukturen, sondern auch vom Ko’rper gebildete Moleku’le wie Cholesterin-Kristalle und bestimmte Fettsa’uren als Gefahrensignale erkennen und lo’sen dann eine Immunreaktion aus, die in seltenen Fa’llen auch Gewebe und Organe scha’digt», erkla’rt Christoph Mu’ller vom Institut fu’r Pathologie der Universita’t Bern. Seine Forschungsgruppe hat aufgrund fru’herer Arbeiten besonders einen Immunrezeptor untersucht, den sogenannten TREM-1 Rezeptor. Dieser reagiert normalerweise auf bakterielle Infektionen und versta’rkt die mikrobielle Abwehr. Die Forschenden konnten zeigen, dass TREM-1 bei einer fettreichen Erna’hrung ebenfalls aktiviert wird und zur Arteriosklerose beitra’gt. Mu’ller: «Die Resultate zeigen nicht nur, wie zweischneidig Immunrezeptoren sein ko’nnen, sondern ero’ffnen auch neue Perspektiven fu’r mo?gliche immunbasierte Therapien in der Arteriosklerose». Die Studie wurde nun im Journal «Nature » publiziert.

Das Janusgesicht von Immunrezeptoren

Schon lange haben Pathologinnen und Pathologen sogenannte Schaumzellen als wesentlichen Bestandteil von arteriosklerotischen Gefa?ssvera-nderungen wahrgenommen. Diese stammen von Monozyten ab (im Blut zirkulierenden Zellen des Immunsystems). Diese Zellen ko’nnen in die Blutgefa’sswa‘nde einwandern, wo sie bei einer fettreichen Erna’hrung vermehrt u‘ber ihre Rezeptoren die Fette aufnehmen, sich in Schaumzellen umwandeln und dadurch direkt zum Wachstum der arteriosklerotischen Vera’nderungen der Gefa’sswa’nde beitragen. Da sie Botenstoffe produzieren, locken sie zudem weitere Immunzellen an – die Entzu’ndung wird chronisch, bis es schliesslich zum gefu‘rchteten Aufplatzen der Gefa’sswa’nde und der mo’glichen Bildung eines lebensbedrohlichen Thrombus kommt. «Wa’hrend es die Immunund Schaumzellen in der Arterienwand eigentlich ‹nur gut meinen› und die Fettablagerungen entfernen wollen, ko’nnen ihre Aktivita’ten auch weitreichende, negative Folgen haben», sagt Leslie Saurer vom Institut fu’r Pathologie, Ko-Autorin der Studie.

Immunrezeptor TREM-1 als «bad guy»

Als «bad guy» bei der Entstehung der Schaumzellen und damit von Arteriosklerose hat die Arbeitsgruppe von Christoph Mu’ller den Immunrezeptor TREM-1 ausgemacht. Dieser kommt ausschliesslich auf den Immunzellen, insbesondere auf Granulozyten, Monozyten und Makrophagen vor. In Zusammenarbeit mit weiteren Forschenden aus Bern, Lausanne und Heidelberg hat Studien-Erstautor Daniel Zysset im Rahmen seiner Dissertationsarbeit am Institut fu’r Pathologie untersucht, wie TREM-1 zur Entstehung von Arteriosklerose beitra’gt: «Tatsa‘chlich konnten wir eine erho’hte TREM-1 Produktion in arteriosklerotischen Gefa’sswa’nden nachweisen», erla’utert Zysset. Dabei begu?nstigt TREM-1 die Arteriosklerose gleich in mehrfacher Weise: So steuert TREM-1 unter dem Einfluss einer lipidreichen Erna’hrung eine vermehrte Produktion von Monozyten im Knochenmark, was eine erho’hte Infiltration der Gefa’sswa’nde mit Makrophagen zur Folge hat. Damit ist es aber nicht genug: U‘berraschenderweise fo’rdert TREM-1 u?ber eine vermehrte Bildung des Lipid-Aufnahme Rezeptors CD36 auf Monozyten und Makrophagen direkt deren gezielte Umwandlung in Schaumzellen. Nicht zuletzt versta’rkt TREM-1 zusammen mit Lipidmoleku’len auch die Produktion von entzu’ndungsfo-rdernden Botenstoffen. Die wesentliche Bedeutung des TREM-1 Rezeptors bei diesen Vorga’ngen wird durch die Beobachtungen gestu’tzt, dass TREM-1 defiziente Ma’use nach einer fettreichen Erna’hrung signifikant weniger Arteriosklerose entwickeln. Gerade die Funktion von TREM-1 als Versta’rker von Immunantworten macht den Rezeptor als mo‘gliches therapeutisches Ziel fu’r diverse chronische Entzu’ndungskrankheiten interessant: Wie die Forschungsgruppe von Christoph Mu’ller in einer fru’heren Studie zeigen konnte, hatte na’mlich eine komplette Abwesenheit von TREM-1 in den Ma’usen bisher keinen sichtbar negativen Einfluss auf die erfolgreiche Immunabwehr gegen diverse mikrobielle Erreger.

Angaben zur Publikation:

Daniel Zysset, Benjamin Weber, Silvia Rihs, Jennifer Brasseit, Stefan Freigang, Carsten Riether, Yara Banz, Adelheid Cerwenka, Ce’dric Simillion, Pedro Marques-Vidal, Adrian Ochsenbein, Leslie Saurer & Christoph Mueller: TREM-1 links dyslipidemia with inflammation and lipid deposition in atherosclerosis, Nature 2016, 10.1038/ncomms13151