Molekulare Schere stabilisiert das Zell-Zytoskelett

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Sung Ryul Choi (links), Biochemiker am PSI und einer der Erstautoren der Studie,

Sung Ryul Choi (links), Biochemiker am PSI und einer der Erstautoren der Studie, und Michel Steinmetz, Leiter des Labors für Biomolekulare Forschung am PSI, begutachten eine Proteinprobe. (Foto: Paul Scherrer Institut/Mahir Dzambegovic)

Forschende des Paul Scherrer Instituts PSI in Villigen haben erstmals die Struktur wichtiger Enzyme in menschlichen Zellen aufgeklärt, die wesentliche Bausteine des Zell-Zytoskeletts verändern. Damit ist der noch fehlende Teil des Kreislaufs aufgedeckt, der den Aufoder Abbau von Stützelementen der Zelle regelt. Die untersuchten Enzyme wirken als molekulare Schere und können an der Entstehung verschiedener Krankheiten des Nervensystems oder Krebs beteiligt sein. Ihre strukturelle Aufklärung bietet Ansätze für die Entwicklung spezifischer Inhibitoren und vielleicht neuer Therapien. Mithilfe der Synchrotron Lichtquelle Schweiz SLS erhielten die Forschenden detaillierte Einblicke in die Struktur der Enzyme. Ihre Ergebnisse veröffentlichen sie nun in der Zeitschrift Nature Structural & Molecular Biology.

Sie geben menschlichen Zellen ihre Form, spielen eine entscheidende Rolle bei der Zellteilung oder helfen, Stoffe durch die Zelle zu transportieren: die sogenannten Mikrotubuli-Filamente. Ihre Aufgaben sind von zentraler Bedeutung für das Leben, sodass sie sich in allen Zellen von Pflanzen, Tieren und Menschen finden. Mikrotubuli können mehrere Mikrometer lang werden, was ungefähr der Dicke eines durchschnittlichen menschlichen Haares entspricht.

Die röhrenförmige Struktur der Mikrotubuli besteht aus einer regelmässigen Anordnung zweier Bausteine, den sogenannten Tubulinen (--Tubulin und --Tubulin). In einer gesunden Zelle werden aus diesen Bausteinen ständig neue Mikrotubuli gebildet und wieder zerstört. Dieser Prozess wird durch zahlreiche Mechanismen gesteuert, unter anderem durch den sogenannte Tubulin-Tyrosin-Zyklus. Die Aminosäure Tyrosin wird dabei entweder an das --Tubulin angeheftet oder von diesem abgeschnitten.

Die Enzyme, die Tyrosin an --Tubulin binden, sind seit Langem bekannt. Ohne diese Enzyme können sich die Nervenzellen im Gehirn nicht richtig vernetzen. Die Enzyme, die Tyrosin aus --Tubulin entfernen, die sogenannten Vasohibine, wurden dagegen erst 2017 identifiziert.

Molekül-Scheren bei der Arbeit studieren

Das Abschneiden der Aminosäure Tyrosin vom --Tubulin stabilisiert in der Regel die Mikrotubuli. Ohne Tyrosin können sie mehrere Stunden erhalten bleiben, wogegen Mikrotubuli mit Tyrosin meist nach wenigen Minuten wieder abgebaut werden.

Forschenden des Paul Scherrer Instituts PSI in Villigen ist es nun erstmals gelungen, die genaue Struktur zweier Vasohibine aufzudecken und zu studieren, wie diese Enzyme die Aminosäure Tyrosin von --Tubulin entfernen.

Zu diesem Zweck bilden die Vasohibine in ihrer Molekularstruktur eine Furche, die sich perfekt an das tyrosinhaltige Ende des --Tubulins anschmiegt. Damit sich dieses aktive Zentrum exakt auf seine Zielstruktur passt, benötigt das Enzym noch einen Aktivator, das sogenannte "small vasohibine binding protein". Dieses Protein war bisher nur als Stabilisator von Vasohibinen bekannt, nicht aber als Stimulator einer enzymatischen Reaktion. Die genauen Strukturanalysen des enzymatisch aktiven Zentrums zeigen darüber hinaus, wie Hemmstoffe aussehen sollten, um Vasohibine zu hemmen.

Ein weiteres überraschendes Ergebnis, das die Forschenden mit ihrer Arbeit erzielt haben: Bei Unterdrückung der Aktivität der Vasohibine treten in der Entwicklung von Nervenzellen und deren Verbindungen ähnliche Störungen auf wie bei Abwesenheit ihres Gegenstücks, dem Enzym, das die Aminosäure Tyrosin an --Tubulin anheftet. «Ein empfindliches Gleichgewicht zwischen Mikrotubuli mit und ohne Tyrosin ist der Schlüssel für die normale Bildung von Neuronen», sagt Michel Steinmetz, Leiter des Labors für Biomolekulare Forschung am PSI. «Unsere Ergebnisse verdeutlichen die strukturellen Grundlagen der Tubulin-Detyrosination und die Relevanz dieses Prozesses für die Neuronen-Entwicklung.»

Ein möglicher Weg zu neuen Therapien

Da Mikrotubuli neben der korrekten Entwicklung des Nervengewebes an zahlreichen anderen lebenswichtigen Prozessen im Körper beteiligt sind, eröffnet die Erforschung ihrer Entstehung und Struktur neue Möglichkeiten für die Medizin. So spielen beispielsweise Mikrotubuli eine wichtige Rolle beim Wachstum von Tumoren und bei der Erhaltung gesunder Neuronen. «Mit unserer strukturellen Aufklärung von Vasohibinen im Komplex mit Inhibitoren könnten wir nun neuartige Medikamente gegen Krankheiten entwickeln, die mit ungewöhnlicher Tubulintyrosinierung verbunden sind, wie zum Beispiel einige Krebsarten oder möglicherweise Hirnerkrankungen», sagt Steinmetz.

Mit der strukturellen Aufklärung der Vasohibine war es erstmals möglich, den kompletten Tubulin-Tyrosin-Zyklus detailliert zu beschreiben. «Das gibt uns ganz neue Möglichkeiten, mit Therapeutika in diesen Zyklus einzugreifen und neue Wirkstoffe dafür zu entwickeln», sagt Sung Ryul Choi, Biochemiker am PSI und einer der Erstautoren der Studie.

Um die Struktur der Vasohibine zu verdeutlichen, verwendeten die Forscher die Synchrotron Lichtquelle Schweiz SLS. «Wir konnten unsere Arbeiten zur Struktur in etwa fünf Monaten abschliessen», sagt Choi. «Dies war nur möglich, weil wir hier am PSI alle notwendigen Expertisen und Infrastrukturen an einem Ort haben.»

Ihre Ergebnisse veröffentlichen die Forscher nun in der Zeitschrift Nature Structural & Molecular Biology.

Text: Paul Scherrer Institut/Sebastian Jutzi