
Wissenschaftler der EPFL haben herausgefunden, dass bestimmte Enzyme eine entscheidende Rolle bei der Reaktion auf Stress spielen. Diese schützen die Funktion der Mitochondrien, verbessern die Gesundheit sowie die Lebenserwartung.
Als wahrscheinlich bekannteste Zellorganellen spielen die Mitochondrien eine entscheidende Rolle bei der Energiegewinnung aus Nahrung. Es ist nicht überraschend, dass Mitochondrien unter Stress stehen und geschädigt werden können. In Stresssituationen aktivieren Mitochondrien mehrere Abwehrmechanismen: biochemische Wege mit "Dominoeffekt", die es ihnen ermöglichen, ihre Defekte zu reparieren und ihre Gesundheit wiederherzustellen oder zu verbessern.
Es besteht ein bemerkenswerter Zusammenhang zwischen gestressten Mitochondrien und dem Altern sowie vielen altersbedingten Krankheiten. Fehlfunktionen der Mitochondrien führen zu Erkrankungen des Stoffwechsels, des kardiovaskulären und neuromuskulären Systems und sogar zu einigen Krebsarten. Aufgrund ihrer entscheidenden Rolle für das Überleben und die Gesundheit haben die Mitochondrien verschiedene Stressreaktionsmechanismen entwickelt, um ihre Funktion an die sich ständig verändernde Zellumgebung anzupassen. Es ist jedoch immer noch nicht klar, wie diese Stressreaktionen reguliert werden.
Jetzt hat ein Team von Wissenschaftlern unter der Leitung von Johan Auwerx an der Fakultät für Biowissenschaften der EPFL herausgefunden, dass mitochondrialer Stress allgemeine, aber auch sehr spezifische epigenetische Veränderungen hervorruft, an denen Enzyme beteiligt sind, die die kompakte DNA im Zellkern entschlüsseln, um Gene zu aktivieren. Diese Enzyme werden als Histonacetyltransferasen bezeichnet, da sie mit den Histonproteinen interagieren, die die DNA in einer Struktur namens Chromatin umhüllen. Die Ergebnisse werden in Nature Aging veröffentlicht.
Bei der Untersuchung des Chromatins des Fadenwurms C. elegans - ein Organismus, der häufig bei der Untersuchung des Alterns verwendet wird - fanden die Wissenschaftler heraus, dass eine Histonacetyltransferase namens CBP-1 eine Schlüsselrolle bei den epigenetischen Veränderungen spielt, die durch die Stressreaktion der Mitochondrien hervorgerufen werden, indem sie ihr Stresssignal in eine koordinierte Transkription einer Reihe von Genen umwandelt, von denen bekannt ist, dass sie an der Stressreaktion der Mitochondrien beteiligt sind.
"Die positiven Auswirkungen der mitochondrialen Stressantwort, wie die Resistenz gegen pathogene Infektionen, eine bessere Proteostase gegen die Aggregation von --amyloiden - die zum Teil für die Alzheimer-Krankheit verantwortlich sind - und eine längere Lebenserwartung, hängen fast vollständig von diesen epigenetischen Veränderungen ab", sagt Terytty Yang Li, Hauptautorin der Studie. "Die Analyse von Mäuse- und Menschenpopulationen sowie genetische und pharmakologische Studien zum Funktionsverlust in Säugetierzellen weisen eindeutig darauf hin, dass dieser epigenetische Mechanismus, der an der Regulierung der Stressreaktion, der Gesundheit und der Lebenserwartung beteiligt ist, auch bei Mäusen und Menschen erhalten bleibt."
"Unsere Arbeit identifiziert einen evolutionär konservierten Knotenpunkt für die Meldung von mitochondrialem Stress, der die Funktion der Mitochondrien schützt, die Gesundheit verbessert und die Lebenserwartung erhöht", sagt Johan Auwerx. "Wir sind überzeugt, dass Medikamente, die auf diese mitochondrialen Stresswege abzielen, interessant sein können, um den Alterungsprozess zu bremsen."
Bildunterschrift: Rückverfolgung des Mechanismus zur Aktivierung der mitochondrialen Stressantwort und der Lebenserwartung im Wurm C. elegans. Die Aktivierung der mitochondrialen Stressantwort durch die Deaktivierung von cco-1 (Cytochrom c Oxidase-1) im hsp-6p::gfp-Reporter des Wurms C. elegans (links) schützt die Funktion der Mitochondrien, verbessert die Gesundheit und erhöht die Lebenserwartung. Li et al. zeigen, dass die Deaktivierung von cbp-1, das für das Wurmortholog der Säugetier-Acetyltransferasen CBP/p300 kodiert, die Stressreaktion der Mitochondrien erheblich blockiert (Wurm rechts), was die entscheidende Rolle der CBP/p300-Proteine für die mitochondriale Homöostase und die Lebenserwartung unterstreicht. Credit: Terytty Yang Li and Arwen W. Gao, EPFL