L’horloge circadienne régule les gènes du foie dans l’espace-temps

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Schémas de zonation hépatique de l’E-cadhérine autour de la veine porte et

Schémas de zonation hépatique de l’E-cadhérine autour de la veine porte et de la N-cadhérine autour de la veine centrale, mis en évidence par immunofluorescence (échelle graphique : 100 micromètres). Crédit : F. Naef, EPFL © 2021 EPFL

Des scientifiques de l’EPFL ont mené la première étude approfondie visant à comprendre comment les gènes du foie remplissent leurs fonctions métaboliques dans l’espace comme dans le temps. En observant près de 5 000 gènes dans des cellules individuelles pendant 24 heures, les chercheurs ont montré comment l’horloge circadienne et les fonctions hépatiques communiquent tout au long de la journée en synchronisation avec les cycles d’alimentation et de jeûne.

En biologie, rien n’est figé. Les processus biologiques fluctuent avec le temps. Si nous voulons obtenir une représentation précise des cellules, des tissus et des organes, nous devons prendre en compte leurs schémas temporels. Cette considération a donné lieu à tout un champ d’étude connu sous le nom de « chronobiologie ».

Le foie en est le parfait exemple. Tout ce que nous mangeons ou buvons est traité par cet organe qui sépare les nutriments des déchets et régule l’équilibre métabolique du corps. Le foie est très dépendant du temps. Ce schéma est orchestré par ce qu’on appelle l’horloge circadienne, ou métronome interne de notre corps, ainsi que par les signaux biochimiques et les rythmes alimentaires.

Mais le foie possède aussi une « géographie » riche. En effet, il est divisé en petites unités récurrentes appelées « lobules » dans lesquels des zones distinctes remplissent des fonctions différentes. Cette organisation spatiale complexe est connue sous le nom de « zonation hépatique ». Par exemple, l’élimination des sucres pendant la digestion a lieu de préférence sur un côté du lobule, la zone centrale, alors que la production de glucose malgré nos réserves telles que les graisses, intervient de l’autre côté du foie, sur le côté portal.

Jusqu’à présent, la zonation hépatique a été étudiée uniquement de manière statique, en observant ce que fait chaque zone indépendamment du temps, et inversement. Étant donné la position centrale du foie dans la physiologie des mammifères, les deux approches de recherche doivent être associées pour comprendre comment les programmes hépatiques temporels et spatiaux interagissent.

Dans une toute première étude, des scientifiques de l’EPFL et de l’Institut Weizmann des Sciences, sous la direction des professeurs Felix Naef de la Faculté des sciences de la vie de l’EPFL et Shalev Itzkovitz de l’Institut Weizmann, ont pu suivre les changements spatiaux de l’expression génétique dans les lobules du foie par rapport à l’horloge circadienne. L’étude de ce lien est au coeur de la recherche de Felix Naef, qui a auparavant découvert des interactions entre l’horloge circadienne et les protéines du foie , nos cycles cellulaires , et même la structure 3D de la chromatine , l’ADN étroitement conditionné dans le noyau cellulaire.

Cette étude provient d’une subvention conjointe de l’EPFL et de l’Institut Weizmann de la Rothschild Caesarea Foundation.

En exploitant la capacité à analyser les tissus hépatiques dans chaque cellule, les chercheurs ont étudié environ 5 000 gènes dans des cellules du foie à plusieurs moments sur une journée de 24 heures. Ils ont ensuite classé statistiquement les schémas spatio-temporels qu’ils ont découverts avec un modèle capable de saisir les variations à la fois spatiales et temporelles au niveau du messager ARN (mARN), un marqueur d’expression génétique.

L’étude a révélé que bon nombre des gènes du foie semblent être à la fois zonés et rythmiques, ce qui signifie qu’ils sont régulés par leur emplacement dans le foie et par le moment de la journée. Ces gènes doublement régulés sont principalement liés aux fonctions essentielles du foie, par exemple le métabolisme des lipides, des glucides et des acides aminés. Mais quelques familles de gènes également n’avaient jamais été associés au métabolisme zoné, par exemple des gènes liés aux protéines chaperons, ce qui permet à d’autres biomolécules de changer leur structure 3D, voire de l’assembler et de la désassembler.

« Les travaux révèlent une richesse de la dynamique de l’expression génétique spatio-temporelle du foie. Ils montrent comment la compartimentation des fonctions hépatiques dans l’espace-temps est une caractéristique essentielle de l’activité métabolique du foie des mammifères », affirme Felix Naef.