
Unter der Leitung von Teams der EPFL und des University of Tennessee Health Science Center (UTHSC) haben Wissenschaftler das komplexe Zusammenspiel von Genen, Geschlecht, Wachstum und Alter sowie deren Einfluss auf die Variation der Langlebigkeit untersucht. Ihre Ergebnisse verdeutlichen die grundlegenden Prozesse des Alterns, die die gesunde Lebenszeit des Menschen verlängern können.
Altern, Seneszenz und Tod sind unvermeidlich. Manche Menschen altern schneller, andere leiden an altersbedingten Krankheiten oder sterben in jüngeren Jahren. Robert Williams von der UTHSC, der dieses Projekt zusammen mit Johan Auwerx von der EPFL 2016 ins Leben gerufen hat, betont, dass "es von entscheidender Bedeutung ist, nach den gemeinsamen molekularen Nennern zu suchen, die die Unterschiede im Alterungsprozess bestimmen. Lebenserwartung und Gesundheit unterliegen einem bestimmten Maß an genetischer Kontrolle, das sowohl zwischen den Arten als auch innerhalb der Arten variiert. Sobald wir dieses Maß an Kontrolle definiert haben, können wir dann auf rationale Weise eingreifen".
Das Problem ist, dass die Lebenserwartung - die Zeit, die man lebt - eines der am kompliziertesten zu erforschenden Merkmale ist. Sie wird von den Genen, der Umwelt und ihren komplexen Wechselwirkungen beeinflusst. Dieser Parameter erschwert die Untersuchung des Alterns und der Lebenserwartung bei Menschen, die jeweils über ein einzigartiges genetisches Erbe und eine einzigartige Vorgeschichte der Umweltexposition verfügen. Studien an Labororganismen in kontrollierten Umgebungen versuchen, diese nun vereinfachten Beziehungen zu entschlüsseln, um Informationen über diesen komplexen Prozess zu liefern.
Forscherinnen und Forscher eines Konsortiums unter der Leitung der EPFL und der UTHSC sind dem Verständnis dieser Zusammenhänge einen Schritt näher gekommen, indem sie die Lebenserwartung im Rahmen der bislang größten Studie über die Langlebigkeit von Mäusen, dem Interventions Testing Program (ITP) des National Institute of Aging (NIA) , untersucht haben. Das ITP wurde 2004 ins Leben gerufen und ist ein multiinstitutionelles Programm, das die Auswirkungen verschiedener Behandlungen auf die Langlebigkeit testen soll. Um eine menschliche Population zu simulieren, wurden Hunderte von genetisch unterschiedlichen männlichen und weiblichen Mäusen an drei verschiedenen Orten behandelt: dem Jackson Laboratory (Leiter: Professor David Harrison), der University of Michigan in Ann Arbor (Leiter: Professor Richard Miller) und dem University of Texas Health Science Center in San Antonio (Leiter: Professor James Nelson und Professor Randy Strong). Diese Kombination aus verschiedenen Standorten und sehr unterschiedlichen Mäusen ermöglicht es den Forscherinnen und Forschern, lebensverlängernde Behandlungen zu finden, die auf alle Individuen und sogar Arten verallgemeinert werden können, und das unabhängig von der Umwelt.
Die genetischen Faktoren der Langlebigkeit sind entweder geschlechtsspezifisch oder machen erst ab einem bestimmten Alter einen Unterschied.
Eine große Anzahl unbehandelter Mäuse, die normalerweise bei wissenschaftlichen Studien als Kontrollen dienen, sind nun zu einem Datenschatz geworden, um die Faktoren der natürlichen Lebenserwartung zu untersuchen. Die Forscherinnen und Forscher der EPFL und der UTHSC maßen die genetische Zusammensetzung von über 3000 Individuen einer großen Mäusefamilie anhand einer Schwanzbiopsie, die durchgeführt wurde, als die Mäuse erst 30 Tage alt waren. Nachdem die Mäuse genotypisiert und bis zum natürlichen Tod gealtert waren, untersuchten sie die Beziehung zwischen den DNA-Variationen und den Unterschieden in der Lebenserwartung für jede einzelne Maus. Durch dieses Gen-Mapping konnten die Teams die DNA-Abschnitte im Genom definieren, die die Langlebigkeit beeinflussen. "Wir haben herausgefunden, dass die DNA-Abschnitte oder Loci, die mit der Langlebigkeit in Verbindung stehen, sehr spezifisch für jede Gattung sind. Weibliche Tiere haben eine Region in Chromosom 3, die sich auf die Lebenserwartung auswirkt, aber diese Region wirkt sich nicht auf männliche Tiere aus. Viele Männchen sterben jünger aus Gründen, die nichts mit dem Altern zu tun haben, wie z. B. Auseinandersetzungen und Krebserkrankungen. Als wir daher die Männchen, die früher sterben, aus der Analyse herausnahmen, begannen genetische Signale zu erscheinen. Das scheint zu zeigen, dass bestimmte genetische Variationen erst dann relevant werden (sich auf die Lebenserwartung auswirken), wenn die Person ein bestimmtes Alter erreicht hat", kommentiert Maroun Bou Sleiman vom LISP an der EPFL.
Genetik und frühes Wachstum beeinflussen die Langlebigkeit
Neben den genetischen Faktoren der Langlebigkeit haben die Forscherinnen und Forscher auch andere Faktoren untersucht. Der Zusammenhang zwischen dem Wachstum eines Organismus, seiner Wachstumsgeschwindigkeit und der Langlebigkeit wurde bereits beschrieben. Im Allgemeinen sterben größere Mäuse jünger. Die Studien zeigen, dass einige der genetischen Effekte auf die Langlebigkeit über Effekte auf das Wachstum laufen. Was sind also diese nicht-genetischen Effekte - Einer davon ist der frühe Zugang zu Nahrung. Maroun Bou Sleiman erklärt: "Wir haben beobachtet, dass Mäuse aus kleineren Würfen (mit weniger Geschwistern) dazu neigen, als Erwachsene dicker zu sein und kürzer zu leben. Mäuse aus größeren Würfen müssen die Milch ihrer Mutter mit ihren Geschwistern teilen, weshalb sie langsamer wachsen und im Durchschnitt länger leben würden." Die Forscherinnen und Forscher untermauern diese Trends und zeigen auch gegensätzliche Auswirkungen auf die Langlebigkeit, je nachdem, ob das Wachstum früher oder später einsetzt, in großen Humandatensätzen mit Hunderttausenden von Teilnehmerinnen und Teilnehmern im Rahmen einer Zusammenarbeit mit dem Team von Zoltan Kutalik an der Universität Lausanne.
Die Jagd nach den Genen für Alterung und Langlebigkeit
Über die Untersuchung der Auswirkungen auf die Langlebigkeit hinaus richteten die Forscherinnen und Forscher ihr Augenmerk auf die Suche nach den Genen, die am wahrscheinlichsten eine Rolle bei der Bestimmung der Langlebigkeit spielen. Sie maßen die Auswirkungen von DNA-Variationen auf die Genexpression und verglichen ihre Analysen mit zahlreichen menschlichen und nicht-menschlichen Datenbanken. Dadurch konnten sie einige Gene identifizieren, die die Alterungsraten modulieren könnten. Anschließend testeten sie die Auswirkungen der Manipulation dieser Gene bei Rundwürmern(C. elegans) und fanden heraus, dass eine Untergruppe der genetischen Störungen auf die Lebenserwartung einwirkte.
Die Zukunft liegt in der Erforschung der gesunden Lebenszeit
Diese Studie ist ein wichtiger Schritt, um die Faktoren zu verstehen, die erklären, warum manche Menschen länger leben als andere. Johan Auwerx, einer der Hauptautoren der Studie, kommentiert jedoch: "Diese spezielle Studie konzentriert sich auf die Langlebigkeit, aber wahrscheinlich ist die gesunde Lebenszeit am wichtigsten, d. h. die krankheitsfreie Lebenszeit.Studien an Tiermodellen und schließlich auch an Menschen müssen bewerten, wie sich die Gesundheit im Längsschnitt verschlechtert, und dann nach den zugrunde liegenden Ursachen suchen. Wir befinden uns in unserem Labor inmitten einer solchen Studie zur gesunden Lebenszeit. Eine zentrale Frage bleibt: Kann man den Ausbruch vieler Krankheiten verzögern, indem man das Altern generell beeinflusst? Die Ergebnisse dieser Studie werden eine wertvolle Ressource von Alternsgenen darstellen. Hoffentlich wird sie die Entwicklung von Behandlungen leiten, die nicht nur die Lebenserwartung, sondern auch die gesunde Lebenszeit verlängern.
FinanzierungEidgenössische Technische Hochschule Lausanne
Europäischer Forschungsrat Zuschuss ERC-AdG-787702
Schweizerischer Nationalfonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung Zuschuss 31003A-179435
Schweizerischer Nationalfonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung Zuschuss 310030-189147
National Institutes of Health Zuschuss AG043930
National Institutes of Health Zuschuss AG022303
National Institutes of Health Zuschuss AG022308
National Institutes of Health Zuschuss AG022307
Glenn-Stiftung für medizinische Forschung
ReferenzenM. Bou Sleiman, S. Roy, A. W. Gao, M. C. Sadler, G. V. G. von Alvensleben, H. Li, S. Sen, D. E. Harrison, J. F. Nelson, R. Strong, R. A. Miller, Z. Kutalik, R. W. Williams, J. Auwerx. Sexand age-dependent genetics of longevity in a heterogeneous mouse population. Science 30 September 2022. DOI: 10.1126/science.abo3191.