La sentinelle cellulaire qui neutralise l’hépatite B

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Ein Team der Universität Genf entschlüsselt den dreistufigen Mechanismus, mit dem sich unser Körper gegen Hepatitis B wehrt.

La sentinelle cellulaire qui neutralise l’hépatite B

Das Hepatitis-B-Virus (HBV) ist für eine der schwersten und häufigsten Infektionskrankheiten verantwortlich. Es wird durch biologische Flüssigkeiten übertragen, befällt die Leberzellen und kann in seiner chronischen Form zu schweren Komplikationen bis hin zu Leberzirrhose oder Leberkrebs führen. Bis heute gibt es keine Behandlung, mit der die chronische Form der Krankheit wirksam behandelt werden kann, und nur eine Impfung kann vor ihr schützen. Nachdem ein Team der Universität Genf (UNIGE) einen Schlüsselproteinkomplex identifiziert hatte, der aktiv ist, wenn unser Körper mit dem Virus infiziert wird, hat es die genaue Funktionsweise dieses Schutzmechanismus entschlüsselt und damit den Weg zu neuen therapeutischen Zielen geebnet. Die Ergebnisse sind in der Zeitschrift Nature Structural and Molecular Biology zu lesen.


Hepatitis B ist die häufigste Form der Hepatitis. Sie ist eine Viruserkrankung, die durch das gleichnamige Virus verursacht wird und hauptsächlich durch Blut oder Geschlechtsverkehr übertragen wird. Ihre Infektiosität ist bis zu 100-mal höher als die von HIV. Das Virus infiziert die Leberzellen und verursacht eine vorübergehende Entzündung des Organs, kann aber auch in eine chronische Form übergehen. Diese kann dann zu schweren Erkrankungen wie Leberzirrhose oder Leberkrebs führen. Schätzungen zufolge sterben weltweit jedes Jahr fast eine Million Menschen an dieser Krankheit. Es gibt keine definitive Behandlung für chronische Hepatitis B. Die einzige Möglichkeit, sich vor dieser Krankheit zu schützen, besteht darin, sich vor dem Ausbruch der Krankheit impfen zu lassen.


Im Jahr 2016 hat ein Team der UNIGE unter der Leitung von Michel Strubin, assoziierter Professor an der Abteilung für Mikrobiologie und Molekulare Medizin sowie am Zentrum für Entzündungsforschung der Medizinischen Fakultät der UNIGE, einen Mechanismus aufgedeckt, der für das Verständnis dieser Krankheit entscheidend ist: Wenn sich unser Immunsystem gegen das Virus wehrt, erkennt ein Komplex aus sechs Proteinen, SMC5/6 genannt, in unseren Zellen die DNA des Virus und blockiert sie. Daraufhin schlägt das Virus zurück und produziert ein spezifisches Protein, das Protein X. Das Protein X dringt in die Zelle ein und baut SMC5/6 ab, so dass es seine Wächterfunktion nicht mehr erfüllen kann.


Ein Mechanismus in drei Schritten

Vor dieser Entdeckung war die antivirale Funktion von SMC5/6 unbekannt. Es war lediglich als ein Schlüsselkomplex für die strukturelle Wartung unserer Chromosomen identifiziert worden. Heute macht das Team von Professor Strubin einen weiteren Durchbruch. In einer neuen Forschungsarbeit, die in Zusammenarbeit mit dem amerikanischen Pharmaunternehmen Gilead Sciences durchgeführt wurde, haben die Forscher/innen der UNIGE die drei Schritte sowie die spezifischen Proteine identifiziert, die erforderlich sind, damit SMC5/6 seine antivirale Rolle spielen kann.


"Im ersten Schritt erkennt ein Protein des SMC5/6-Komplexes die DNA des Virus und fängt sie ein", erklärt Fabien Abdul, Oberassistent in der Abteilung für Mikrobiologie und Molekulare Medizin der Medizinischen Fakultät der UNIGE und Erstautor der Studie. "Dann bringt ein zweites Protein des Komplexes - SLF2 - die eingefangene DNA des Virus in ein Unterkompartiment des Kerns der angegriffenen Zelle, den sogenannten PML-Körper. Ein drittes Protein - Nse2 - kommt dann ins Spiel und hemmt das Chromosom des Virus."


Da SMC eine große Familie von Proteinkomplexen ist, wollten die Forscher/innen auch wissen, ob andere "Mitglieder" dieser Familie in der Lage sind, sich an die virale Hepatitis-B-DNA zu binden. "Wir haben herausgefunden, dass diese Fähigkeit nur bei SMC5/6 vorhanden ist", berichtet Fabien Abdul.


Auf dem Weg zu neuen therapeutischen Zielen

Um zu diesen Ergebnissen zu gelangen, arbeitete das Forschungsteam mit In-vitro-Zellkulturen. "Wir haben molekularbiologische Techniken verwendet, genauer gesagt eine Genschere namens CRISPR-Cas9. Mit diesem Werkzeug konnten wir die DNA-Stränge innerhalb der Zellen durchschneiden und so das Gen, das für jedes Protein, das den SMC5/6-Komplex bildet, kodiert, entfernen oder verändern. Mit dieser Technik konnten wir das eine oder andere Protein verschwinden lassen und so ihre jeweilige Funktion innerhalb des Komplexes verstehen", erklärt Michel Strubin, der letzte Autor der Studie. Anhand dieser Beobachtungen konnten die drei Schritte des antiviralen Mechanismus festgelegt werden.


Diese Entdeckung ermöglicht ein besseres Verständnis der Funktionsweise des Komplexes während seiner antiviralen Wirkung. Sie könnte somit den Weg für die Identifizierung neuer therapeutischer Ziele zur Bekämpfung des Hepatitis-B-Virus ebnen. "Der nächste Forschungsschritt wird darin bestehen, den Mechanismus der Virushemmung im Unterkompartiment des Zellkerns besser zu entschlüsseln", sagt Aurélie Diman, Postdoktorandin im Labor von Michel Strubin. Außerdem müssen Arbeiten zum Protein X durchgeführt werden, dessen Rolle die Forscher/innen der UNIGE 2016 identifiziert haben, um den Mechanismus des Gegenangriffs von Hepatitis B gegen die antivirale Wirkung des zellulären SMC5/6 besser zu verstehen.