Chemiker erhöhen den Umfang von Arzneimittelbibliotheken

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Chemiker erhöhen den Umfang von Arzneimittelbibliotheken

Wissenschaftler der EPFL haben einen Weg gefunden, eine große Anzahl makrozyklischer Verbindungen zu synthetisieren, die für die Entwicklung von Medikamenten gegen schwierige pathologische Ziele benötigt werden.

Wenn Pharmaunternehmen nach einem Arzneimittelkandidaten suchen, wenden sie einen Filterprozess an, der als Hochdurchsatz-Screening bezeichnet wird. Dabei wird eine große Anzahl verschiedener chemischer Verbindungen getestet, um herauszufinden, welche von ihnen sich an ein Protein binden, das das Ziel der zu behandelnden Krankheit ist.

Pharmaunternehmen verfügen über Bibliotheken mit 1 bis 2 Millionen kleinmolekularen Verbindungen, die sie im Laufe der Jahre gesammelt haben. Doch in vielen Fällen lassen sich mit dem herkömmlichen Screening nach kleinmolekularen Verbindungen keine Wirkstoffkandidaten identifizieren, einfach weil sie keine Verbindung enthalten, die ausreichend an das Zielmolekül bindet.

Eine Lösung wurde mit Makrocyclen gefunden, einer aufstrebenden Klasse von Molekülen, die sich als ideal erwiesen haben.ale für die Bindung an schwierige Ziele wie Proteine mit flachen Oberflächen oder sogar an Proteine, die an andere Proteine gebunden sind, eignen. Das Problem ist, dass die derzeitigen Makrozyklen-Bibliotheken nur weniger als 10.000 Verbindungen enthalten, was die Chancen, Wirkstoffkandidaten zu finden, die an ein bestimmtes pathologisches Ziel binden können, begrenzt.

Doch ein Team von Chemikern der EPFL hat einen Weg gefunden, eine große Anzahl von Makrozyklen zu erzeugen, was das Volumen der verfügbaren Bibliotheken erheblich vergrößern kann. Diese Entdeckung ist das Ergebnis der Forschungsarbeit des Teams um Christian Heinis von der Fakultät für Grundlagenwissenschaften der EPFL.

Unser Ansatz beruht darauf, eine große Anzahl "m" verschiedener makrozyklischer Strukturen mit einer Myriade von "n" chemischen Fragmenten zu kombinieren, um "mn" verschiedene makrozyklische Verbindungen zu erzeugen", sagt Christian Heinis. Beispielsweise haben wir durch die Reaktion von 192 makrozyklischen Strukturen mit 104 Carbonsäurefragmenten eine Bibliothek von 19.968 Makrozyklen erzeugt.

In Zusammenarbeit mit der Technologieplattform für biomolekulares Screening der EPFL , führten die Wissenschaftler die Reaktionen in winzigen Volumina von 40 Nanolitern durch und übertrugen die Reagenzien mit Hilfe von akustischen Wellen, was sehr schnell geht. Dank der Miniaturisierung und des hohen Durchsatzes konnte diese Bibliothek mit 19 968 makrozyklischen Verbindungen in nur einem halben Tag aufgebaut werden.

Der Doktorand Sevan Habeshian, der das Projekt leitete, testete diese Methode, indem er sie zur Entwicklung nanomolarer Inhibitoren von Thrombin und der Interaktion zwischen den Proteinen MDM2 und p53 verwendete, die therapeutische Ziele für Schlaganfälle und Krebs sind.

An der Seite von Wissenschaftlern der Universitäten Padua und Venedig erhielt das Team eine Röntgenstruktur des an das Protein gebundenen Thrombininhibitors. Die Strukturanalyse validierte den Ansatz, nach Verbindungen mit makrozyklischen Kernen und seitlich gebundenen chemischen Fragmenten zu screenen", erklärt Sevan Habeshian.

Derzeit wenden wir den Ansatz zur Entwicklung makrozyklischer Verbindungen auf eine Reihe von Krankheitszielen an, für die die Pharmaunternehmen versuchen, Medikamente auf der Basis herkömmlicher kleiner Moleküle zu entwickeln", fährt Christian Heinis fort. Aufgrund ihrer geringen Größe und begrenzten polaren Oberfläche können makrozyklische Verbindungen mit hoher Wahrscheinlichkeit die Zellmembranen durchdringen, was bedeutet, dass sie bei der Entwicklung von Medikamenten für intrazelluläre Zielmoleküle oder sogar von oral einzunehmenden Medikamenten eingesetzt werden können.

Referenzen

Sevan Habeshian, Manuel Leonardo Merz, Gontran Sangouard, Ganesh Kumar Mothukuri, Mischa Schuttel, Zsolt Bognar, Cristina Díaz-Perlas, Jonathan Vesin, Julien Bortoli Chapalay, Gerardo Turcatti, Laura Cendron, Alessandro Angelini, Christian Heinis. Synthesis and direct assay of large macrocycle diversities by combinatorial late-stage modification at picomole scale. Nature Communications13, Articlenumber:3823(02 July 2022).DOI: 10.1038/s41467’022 -31428-8.


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