Eine Studie von Wissenschaftlern der EPFL zeigt, dass eine leichte Belastung der Mitochondrien durch ein Antibiotikum die Toleranz gegenüber Atemwegsinfektionen erhöhen kann.
Viele Atemwegsinfektionen, wie die Grippe oder COVID-19, setzen Zellen und Organe starkem Stress aus, was zu einem akuten Atemnotsyndrom (ARDS) führen kann, das bei älteren oder gebrechlichen Menschen zum Tod führen kann.
"Neue therapeutische Ansätze zur Bekämpfung von ARDS könnten, anstatt den Infektionserreger zu bekämpfen, die Toleranz des Wirtsorganismus gegenüber der Entzündungsherausforderung stimulieren, indem sie seine natürlichen adaptiven Stressreaktionen aktivieren", erklärt Prof. Johan Auwerx von der Fakultät für Biowissenschaften der EPFL.
In einer aktuellen Studie haben Adrienne Mottis von der EPFL und ihre Kollegen gezeigt, dass ein solcher Ansatz von einem biologischen Phänomen profitieren kann, das unter dem Namen "Mitohormese" bekannt ist. Dieses beschreibt die Tatsache, dass ein leichter Stress, dem die Mitochondrien einer Zelle ausgesetzt sind, eine Reihe von kompensatorischen Reaktionen auslösen kann, die die Gesundheit und Lebensfähigkeit der Zelle verbessern.
Die Mitochondrien sind die wichtigsten Organellen der Zelle für die Energiesynthese und werden daher ständig von den "Kontrollsystemen" der Zelle überwacht. Wenn die Mitochondrien schlecht funktionieren oder unter Stress stehen, kann diese ständige Qualitätskontrolle adaptive kompensatorische Reaktionen aktivieren, die als "mitochondriale Stressreaktionen" bezeichnet werden.
"Ein niedriges Maß an mitochondrialem Stress kann also insgesamt für die Zelle und den Organismus von Vorteil sein, da die positive Wirkung dieser Stressreaktionen die negative Wirkung des ursprünglichen Stressfaktors überwiegen kann", erklärt Adrienne Mottis, die die Studie leitete. Diese Hypothese wird durch frühere Studien bestätigt, aus denen hervorgeht, dass die Induktion der Mitohormese die Lebensdauer verlängern kann, indem sie die Auswirkungen von alters- oder stoffwechselbedingten Störungen ausgleicht.
Mitochondrien haben sich im Laufe der Evolution aus Bakterien entwickelt und sind daher ebenfalls anfällig für bestimmte Antibiotika. Die Forscherinnen und Forscher untersuchten daher verschiedene Antibiotika, die die Mitochondrien stressen können. Sie identifizierten neue Moleküle aus der Familie der Tetracycline, einer Klasse von Antibiotika, die die Synthese von Proteinen blockieren.Sie werden zur Bekämpfung einer Reihe von Infektionen wie Akne, Cholera, Pest, Malaria und Syphilis eingesetzt.
Die Forscherinnen und Forscher untersuchten 52 Tetracycline und wählten Moleküle wie 9-tert-butyldoxycyclin (9-TB) aus, die sehr stark in der Lage sind, die Mutation zu stoppen.Mitohormesis selbst in niedrigen Dosen auslösen können und dabei keine antibiotische Wirkung haben, d. h. sie stören das Mikrobiom des Wirts nicht. Nach Tests an Mäusen lösten die Verbindungen leichten mitochondrialen Stress und vorteilhafte mitohormetische Reaktionen aus, die die Toleranz der Tiere gegenüber einer Infektion mit dem Grippevirus erhöhten.
"Noch wichtiger ist, dass unsere Studie zeigt, dass die durch 9-TB ausgelösten mitochondrialen Reaktionen den ATF4-Signalweg aktivieren, eine wohlbekannte Reaktion auf verschiedene zelluläre Stressfaktoren , und mobilisieren auch die Signalwege der angeborenen Immunität, die sogenannte Interferon-Typ-I-Reaktion", fügte Johan Auwerx hinzu. "So verbesserte 9-TB das Überleben von Mäusen, die einer tödlichen Grippeinfektion ausgesetzt waren, während es keine Auswirkungen auf die Viruslast hatte. Resistente Wirte bekämpfen die Infektion, indem sie eine Immunantwort auslösen, die die Erregerlast reduziert, während sich Toleranz auf die Mechanismen bezieht, die das Virus auslösen.Die Toleranz bezieht sich auf Mechanismen, die das Ausmaß der durch die Infektion verursachten Organdysfunktion und Gewebeschädigung begrenzen, ohne notwendigerweise Auswirkungen auf die Pathogenlast zu haben."
Die Studie zeigt, dass 9-TB bei Mäusen eine Toleranz gegenüber Grippeinfektionen induzieren kann, indem es das Ausmaß der Entzündungs- und Gewebeschäden verringert, ohne das Mikrobiom zu beeinträchtigen. "Diese Ergebnisse ebnen den Weg für neue Therapien, indem sie auf die Mitochondrien und die Mitohormese abzielen, um entzündliche Probleme und Infektionen zu bekämpfen", schreiben die Autoren.
Andere Mitwirkende
- Nagi Bioscience SA
- Monash Universität
- Echelon Biosciences
Adrienne Mottis, Terytty Y. Li, Gaby El Alam, Alexis Rapin, Elena Katsyuba, David Liaskos, Davide D’Amico, Nicola L. Harris, Mark C. Grier, Laurent Mouchiroud, Mark L. Nelson, Johan Auwerx. Tetracycline-induced mitohormesis mediates disease tolerance against influenza. Journal of Clinical Investigation 01 September 2022. DOI: 10.1172/JCI151540
