Bei der Untersuchung der Mechanismen einer Anthrax-Infektion haben Wissenschaftler der EPFL zwei Proteine entdeckt, die an der Kontrolle des Cholesterinspiegels in der Membran unserer Zellen beteiligt sind.
"Unsere Arbeit zeigt, wie ein Komplex im Zentrum der Zelle, die ER-Golgi-Interaktionsregion, das Cholesterin der Plasmamembran kontrolliert, das für viele Zellfunktionen von entscheidender Bedeutung und sogar für das mehrzellige Leben unerlässlich ist", erklärt Professorin Gisou van der Goot von der Fakultät für Biowissenschaften der EPFL. Ihr Team, das mit dem Team von Giovanni D’Angelo an der EPFL zusammenarbeitet, hat eine Studie veröffentlicht, die aufzeigt, wie Krankheitserreger einen zellulären Schlüsselprozess ausnutzen, um Zellen zu vergiften.
Da sich Krankheitserreger so entwickelt haben, dass sie viele zelluläre Prozesse von ihren Wirten abziehen, ermöglicht uns die Untersuchung der Wirt-Erreger-Interaktionen ein besseres Verständnis grundlegender biologischer Prozesse. In dieser Studie fanden die Wissenschaftler heraus, dass die Interaktion zwischen zwei Schlüsselorganellen der Zelle, dem endoplasmatischen Retikulum und dem Golgi-Apparat, entscheidend dafür ist, welche Lipide sich in der Zellmembran befinden. Beide Organellen spielen eine Schlüsselrolle bei der Synthese neuer Proteine und deren Transport in der Zelle.
Die Forscherinnen und Forscher untersuchten, welche Proteine wichtig sind, damit das Toxin des Milzbrandbakteriums Bacillus anthracis in die Zelle eindringen kann. Dazu durchforsteten sie eine Bibliothek mit 1500 Genen, die traditionell an der Organisation der Zellorganellen sowie der Zellmembran beteiligt sind.
Anthrax-Infektion und ER-Golgi Kontaktstellen
Das Anthraxtoxin besteht aus drei Untereinheiten: einem Schutzantigen, mit dem es sich an die Rezeptoren der Zielzelle binden kann, und zwei enzymatischen Untereinheiten, dem Letalfaktor und dem Ödemfaktor, die für die Schädigung der Zelle verantwortlich sind.
Wenn das Schutzantigen ausgeschüttet wird, bindet es sich an zwei Rezeptoren in der Zellmembran. Es wird dann von dem Enzym Furin zerschnitten, bevor es sich mit anderen schützenden Antigenen zu einer Pore verbindet. Diese Pore ermöglicht es den Letal- und Ödemfaktoren, in die Zelle einzudringen, wo sie Schaden anrichten. Obwohl dieser Prozess ziemlich gut strukturiert ist, ist nicht bekannt, welche Moleküle in der Zelle alle seine Schritte erleichtern.
Von Anthrax zu biologischen Entdeckungen
Die Daten der untersuchten Gene identifizierten zwei Gene und ihre Proteine, genannt TMED2 und TMED10, die sich an den ER-Golgi-Kontaktstellen befinden, ein sehr unerwarteter Ort bei der Untersuchung eines Toxins, das von außerhalb der Zelle stammt.
Als die Wissenschaftler die Gene TMED2 und TMED10 herunterregulierten, verlor das Anthrax-Toxin seine Fähigkeit, Poren zu bilden. Darüber hinaus ergab die eingehende Analyse ein neues Element in der grundlegenden Zellbiologie: Die beiden Proteine organisieren große Protein-Superkomplexe an den Kontaktstellen zwischen den ER-Golgi-Membranen, die für den Cholesterintransfer zwischen den beiden Organellen verantwortlich sind. Findet dieser Transfer nicht statt, gelangt das Cholesterin nie in die Zellmembran, sondern wird in Fetttröpfchen gespeichert.
"Insgesamt hat diese Studie zur Milzbrandvergiftung die Erkenntnis gebracht, dass die Umgestaltung der Lipidzusammensetzung an den ER-Golgi-Grenzflächen die Bildung von funktionellen Membran-Nanodomänen auf der Zelloberfläche vollständig kontrolliert", schlussfolgern die Autoren der Studie.
Andere Mitwirkende
- Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI)
- Universität Basel
Schweizerischer Nationalfonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (SNF)
ReferenzenMuhammad U. Anwar, Oksana A. Sergeeva, Laurence Abrami, Francisco S. Mesquita, Ilya Lukonin, Triana Amen, Audrey Chuat, Laura Capolupo, Prisca Liberali, Giovanni D’Angelo, F. Gisou van der Goot. ER-Golgi-localized proteins TMED2 and TMED10 control the formation of plasma membrane lipid nanodomains. Developmental Cell 28 September 2022. DOI: 10.1016/j.devcel.2022.09.004
