Biosensoren sind künstliche Molekülkomplexe, die so konzipiert sind, dass sie das Vorhandensein von chemischen Substanzen oder sogar Zielbiomolekülen nachweisen können. Sie haben daher in der Diagnostik und der synthetischen Zellbiologie eine große Bedeutung erlangt. Die üblichen Methoden zur Herstellung von Biosensoren beruhen jedoch hauptsächlich auf der Optimierung der Wechselwirkungen zwischen den statischen Bindungsflächen, und die heutigen Biosensoren können nur strukturell wohldefinierte Moleküle erkennen, was für die biologische Praxis "unter realen Bedingungen" zu starr sein kann.
"Wir haben einen innovativen Berechnungsansatz für das Design einer Protein-Peptid-Ligandenbindung geschaffen und ihn angewandt, um chemotaktische Zelloberflächenrezeptoren herzustellen, die die Zellmigration umprogrammiert haben", erklärt Patrick Barth, Professor an der EPFL. "Wir glauben, dass unsere Arbeit das Design von Anwendungen im Bereich der Proteinbindung und des Zell-Engineerings stark beeinflussen könnte."
Die neuen Biosensoren, die von Patrick Barths Team entwickelt wurden, können flexible Verbindungen erkennen und komplexe zelluläre Reaktionen auslösen, was neue Anwendungsmöglichkeiten für Biosensoren erwarten lässt. Die Forscher schufen ein "computational framework", d. h. ein computergestütztes System, um Proteinkomplexe zu entwerfen, die ihre Form und Funktion dynamisch verändern können, im Gegensatz zu herkömmlichen statischen Ansätzen. Dieser Rahmen ermöglicht die Analyse von Proteinsequenzen, die bisher noch nie analysiert wurden, und damit die Entdeckung neuer Wege, um Proteingruppen zu aktivieren, und sogar Wege, die sich von ihrer natürlichen Funktion unterscheiden.
Mithilfe ihrer neuen Methode haben die Wissenschaftler synthetische Rezeptoren geschaffen, die eine Vielzahl natürlicher oder künstlicher molekularer Signale erkennen und darauf reagieren können. Dieser Begriff bezeichnet Veränderungen in der Proteinaktivität, wenn ein Molekül an eine andere Stelle auf einem Protein bindet und dadurch eine Veränderung der Form und Aktivität des Proteins an der anderen Stelle bewirkt.
In der Praxis interagieren die gestalteten Rezeptoren mit den flexiblen Liganden über allosterische Trigger, ähnlich wie natürliche Rezeptoren, aber sie ordnen die Signalübertragung neu und verbessern sie, ähnlich wie wenn man die gleiche Nummer auf einem anderen Handy wählt, das eine bessere Verbindung hat. Genauer gesagt scheinen Trigger die Signale durch dieselben "Relaisplattformen" zu leiten wie natürliche Rezeptoren, aber sie verbessern die Signalübertragung durch eine optimale Neuorganisation der dynamischen Assoziationen erheblich.
Den Forschungsergebnissen zufolge könnte die Kombination aus einer flexiblen Sensorschicht und einer festen Signalübertragungsschicht eine gemeinsame Eigenschaft von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) sein, einer Rezeptorfamilie von grundlegender Bedeutung in Zellen, die mit fast allen wesentlichen Aspekten des Lebens und der Funktion von Zellen verbunden sind.
"Mit unserem Biosensormodell ist es uns gelungen, eine Zellmigration in Lymphozyten zu induzieren, die effektiver in Richtung Chemokine wandern, wenn unsere Biosensoren dort installiert sind", kommentiert Rob Jefferson, der Hauptautor der Studie. "Chemokine dienen als chemische Wegweiser für die Rekrutierung von Immunzellen im Körper, ein Prozess, der angesichts einiger Krankheiten nicht gut funktioniert, aber durch unsere Biosensoren verbessert werden könnte."
Das neue Verfahren zum Design synthetischer Rezeptoren könnte in einer Vielzahl von therapeutischen Kontexten nützlich sein. Künstliche zytotoxische Lymphozyten mit einer erhöhten Chemotaxis in Richtung von Tumorstellen könnten beispielsweise eine Rolle in der Krebsbehandlung spielen. Die Entwicklung von Rezeptoren, die spezifische Signale erkennen und darauf reagieren können, bietet ein vielversprechendes neues Werkzeug im Bereich der synthetischen Zellbiologie, das zu einer präziseren Steuerung von Zellprozessen für eine Reihe von therapeutischen Anwendungen führen wird.
Referenzen
Jefferson RE, Oggier A, Fuglistaler A, Camviel N, Hijazi M, Rico Villarreal A, Arber C, Barth P. Computational design of dynamic receptor:peptide signaling complexes applied to chemotaxis. Nature Communications 14, 2875. 19 May 2023. DOI: 10.1038/s41467’023 -38491-9.
