Die Entwicklung der Parkinson-Krankheit unter der Lupe

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Die Entwicklung der Parkinson-Krankheit unter der Lupe
Wissenschaftler der EPFL nutzen hochmoderne bildgebende Verfahren, um Licht in die Entwicklung der Parkinson-Krankheit zu bringen, indem sie untersuchen, wie das Protein Alpha-Synuclein, der Hauptverursacher der Krankheit, den Zellstoffwechsel stört.

Die Parkinson-Krankheit ist eine komplexe neurodegenerative Erkrankung, die durch die Degeneration bestimmter Arten von Neuronen im Gehirn gekennzeichnet ist, was zu einer Reihe von motorischen und nicht-motorischen Symptomen führt. Heute leben schätzungsweise mehr als 10 Millionen Menschen weltweit mit der Parkinson-Krankheit, der zweithäufigsten neurodegenerativen Erkrankung nach der Alzheimer-Krankheit. Es wird erwartet, dass diese Zahl bis 2040 auf 14 Millionen ansteigen wird, und manchmal wird der Parkinson-Krankheit der Begriff ’Pandemie’ zugeschrieben.

Eines der wichtigsten Phänomene der Parkinson-Krankheit ist die Ansammlung eines Proteins namens Alpha-Synuclein innerhalb der Neuronen. Diese Ansammlung stört die normale Funktion der Zellen und entwickelt sich zur Bildung von Aggregaten, die als ’Lewy-Körper’ bezeichnet werden. Dieser Prozess trägt zur Degeneration der Neuronen bei und führt zum Auftreten der Symptome der Krankheit.

In einer aktuellen Studie haben Forscherinnen und Forscher aus zwei EPFL-Laboren ihr Fachwissen kombiniert, um zu untersuchen, wie Alpha-Synuclein die Stoffwechselprozesse im Inneren der Neuronen selbst stört. Diese Studie ist eine echte interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen drei Gruppen an der EPFL: Bernard Schneiders Bertarelli Technologieplattform für Gentherapie, Anders Meiboms Labor und mit Unterstützung der Technologieplattform für biologische Elektronenmikroskopie.

Die Forscherinnen und Forscher verwendeten hochmoderne bildgebende Verfahren, insbesondere ein Analyseinstrument namens NanoSIMS (Nanoscale Secondary Ion Mass Spectrometry). NanoSIMS ist eine "Ionenmikrosonde", die eine hochauflösende Massenspektrometrie (50’150 nm) mit einer hohen analytischen Empfindlichkeit kombiniert, wodurch sie Karten der Stoffwechselaktivität auf subzellulärer Ebene erstellen kann. Das Labor von Anders Meibom an der EPFL hat das NanoSIMS unter anderem für zahlreiche Studien in den Bereichen Ökologie und Geochemie eingesetzt.

In dieser Studie kombinierten die Forscherinnen und Forscher die NanoSIMS mit einer Markierung mit stabilen Isotopen. Durch die hochauflösende Visualisierung von Isotopenveränderungen im Inneren von Geweben ermöglicht diese Technologie die Erkennung von Veränderungen der Stoffwechselaktivität, die in bestimmten Zellkompartimenten oder innerhalb von Organellen wie Mitochondrien auftreten. Um in das Innere der Neuronen zu "sehen", wurden mit Hilfe der Elektronenmikroskopie hochauflösende Bilder erstellt, die mit den mit NanoSIMS erstellten Karten überlagert wurden.

Um die Parkinson-Krankheit zu modellieren, verwendete das Team genetisch veränderte Ratten, die menschliches Alpha-Synuclein in einer Gehirnhälfte überexprimierten, während die andere, gesunde Gehirnhälfte als Kontrollgewebe diente. Beim Vergleich der Alpha-Synuclein überexprimierenden Neuronen mit gesunden Neuronen entdeckten die Wissenschaftler wichtige Veränderungen in der Art und Weise, wie Kohlenstoffmoleküle in die Neuronen eingebaut und verarbeitet werden.

Eine der bemerkenswertesten Entdeckungen war die Wirkung von Alpha-Synuclein auf die Erneuerung des Kohlenstoffs in Neuronen. Neuronen, die Alpha-Synuclein überexprimieren, haben eine beschleunigte Erneuerung des in ihre Makromoleküle eingebauten Kohlenstoffs, was zeigt, dass die Anhäufung von Alpha-Synuclein zu einem erhöhten Stoffwechselbedarf dieser Zellen führen kann.

Die Studie zeigte auch Veränderungen in der Verteilung des Kohlenstoffs zwischen den verschiedenen Zellkompartimenten, wie Zytoplasma und Zellkern, die durch die Interaktion von Alpha-Synuclein mit DNA und Histonen beeinflusst werden könnten.

Die Stoffwechselstörungen scheinen speziell bestimmte Organellen zu betreffen: Die Mitochondrien zum Beispiel weisen abnormale Muster bei der Aufnahme und Erneuerung von Kohlenstoff auf, was mit früheren Studien übereinstimmt, die zeigten, dass Alpha-Synuclein die mitochondriale Funktion stört. Ebenso traten im Golgi-Apparat, der für den Zellverkehr und die Zellkommunikation verantwortlich ist, Stoffwechseldefekte auf, die möglicherweise auf Störungen des Vesikelverkehrs durch Alpha-Synuclein zurückzuführen sind.

"Diese Studie zeigt das Potenzial der NanoSIMS-Technologie, metabolische Veränderungen im Gehirn mit einer beispiellosen Auflösung auf subzellulärer Ebene aufzudecken", sagt Bernard Schneider. "Sie gibt uns ein Werkzeug an die Hand, um die frühen pathologischen Veränderungen zu untersuchen, die in den Neuronen infolge der Anhäufung von Alpha-Synuclein auftreten, ein Mechanismus, der direkt mit der Parkinson-Krankheit in Verbindung steht."

Andere Mitwirkende

  • Abteilung für Geowissenschaften der Universität Utrecht
  • Zentrum für fortgeschrittene Oberflächenanalyse der Universität Lausanne
Referenzen

Sofia Spataro, Bohumil Maco, Stéphane Escrig, Louise Jensen, Lubos Polerecky, Graham Knott, Anders Meibom, Bernard L. Schneider. Stable isotope labeling and ultra-high-resolution NanoSIMS imaging reveal alpha-synuclein-induced changes in neuronal metabolism in vivo. Acta Neuropathologica Communications 29 September 2023. DOI: 10.1186/s40478’023 -01608-8