Modellierung von Leber- und Nierenerkrankungen

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Forscherinnen und Forscher der EPFL haben bessere mausbasierte Modelle für die Untersuchung von Leber- und Nierenerkrankungen entwickelt. Dadurch konnten wir unser Wissen über diese Erkrankungen vertiefen und neue Ansätze für ihre Behandlung vorschlagen.

"Im Rahmen dieser beiden Studien haben wir untersucht, wie sich die genetische Herkunft der Maus auf ihre Anfälligkeit für Fettleber und den Übergang von akutem Nierenversagen zu chronischer Nierenerkrankung auswirkt", erklärt Prof. Johan Auwerx von der EPFL. "Diese Krankheiten betreffen Millionen von Menschen auf der ganzen Welt und es gibt derzeit keine Behandlungsmöglichkeiten. Die Tatsache, dass wir Tiermodelle haben, die die menschliche Krankheit genau nachbilden, wird die Entwicklung von Medikamenten beschleunigen."

Von der Niereninsuffizienz zur Nieren erkrankung

Nierenerkrankungen sind weltweit ein großes Gesundheitsproblem: Mehr als 20 % der Bevölkerung leiden an akutem Nierenversagen und 10 % an chronischer Nierenerkrankung. Obwohl sie größtenteils vermeidbar sind, verursachen Nierenerkrankungen Morbidität und Mortalität direkt und durch ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

In Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern des Pharmaunternehmens Janssen verglich das Team von Johan Auwerx die Reaktion von sieben Mausmodellen auf akutes Nierenversagen, um deren Anfälligkeit für akutes Nierenversagen und den Übergang zu einer chronischen Nierenerkrankung zu analysieren. Ziel war es, eine Referenzbasis für die Reaktion von Mausstämmen auf Nierenversagen zu schaffen.

Dieser Ansatz zeigte eine spezifische Reaktion der einzelnen Stämme, wobei einer der Mausstämme völlig resistent gegen den Übergang von akutem Nierenversagen zu chronischer Nierenerkrankung war, während ein anderer Stamm, der sogenannte "PWK/PhJ-Stamm", sehr empfindlich darauf reagierte.

Dieser besondere Stamm stammt von wilden Mäusen, im Gegensatz zu Mäusen, die im Labor gezüchtet werden. Da sich der PWK/PhJ-Stamm genetisch von seinen Laborkollegen unterscheidet, ist er ein wertvolles Instrument für die genetische Kartierung von Risikofaktoren für Nierenerkrankungen.

Laut der Studie steht die Empfindlichkeit der Mäuse des PWK/PhJ-Stammes in Zusammenhang mit einer unternormalen mitochondrialen Funktion, einer anhaltenden Entzündung und einer ausgeprägten Fibrose - alles Faktoren, die den Übergang von akutem Nierenversagen zu chronischer Nierenerkrankung beschleunigen.

Beim Vergleich der Ergebnisse dieser Studie mit menschlichen Nierenerkrankungen entdeckten die Forscherinnen und Forscher kritische metabolische Veränderungen, die allen Arten gemeinsam sind. Genauer gesagt beobachteten sie, dass die Modulation der Immun- und mitochondrialen Wege, einschließlich des NAD+ -Metabolismus, während der anfänglichen Genesung eine langfristige Remission vorhersagte.

Lebererkrankungen

In der zweiten Studie befasste sich das Team um Johan Auwerx und seine Kollegen von Janssen mit der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD), der am weitesten verbreiteten chronischen Lebererkrankung. Die NAFLD betrifft etwa 25 % der westlichen Bevölkerung. NAFLD umfasst mehrere Lebererkrankungen, von leichten Erkrankungen bis hin zu schwerer nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH), einer progressiven Lebererkrankung, die durch Steatose (Fettleber), Entzündung und sogar Fibrose der Leber gekennzeichnet ist.

"Trotz der enormen Bemühungen, Mausmodelle für NASH zu finden, fehlt immer noch ein Modell, das die menschliche Krankheit nachbildet", sagt Giorgia Benegiamo, Hauptautorin der Studie. "Wir haben die Anfälligkeit für NASH bei Mäusen aus sieben verschiedenen genetischen Ursprüngen untersucht, und zwar unter Ernährungs- und Umweltbedingungen, die den menschlichen Lebensstil so weit wie möglich nachahmen."

Die Studie ergab, dass jeder Mäusestamm sehr unterschiedlich reagierte, obwohl er der gleichen Umgebung ausgesetzt war. Wieder einmal erwiesen sich die Mäuse des PWK/PhJ-Stammes als am anfälligsten für NAFLD und NASH und auch als der einzige Stamm, der eine Progression zu fibrotischer NASH zeigte.

"Wir waren überrascht, eine so breite Palette an phänotypischen Reaktionen bei Mäusen zu entdecken, die genau denselben metabolischen Herausforderungen ausgesetzt waren", sagt Giorgia Benegiamo. "Das wichtigste Ergebnis unserer Studie ist die Identifizierung eines neuen Mausmodells für NASH, das die menschliche Krankheit genau nachbildet und für die Entwicklung und Prüfung neuer therapeutischer Strategien äußerst nützlich sein wird."

Der PWK/PhJ-Stamm ist ein neues Mausmodell für NASH, das die Symptome des metabolischen Syndroms aufweist und eine Fettleber, Entzündung und Fibrose entwickelt. Sie modelliert somit erfolgreich mehrere Aspekte der NASH beim Menschen. Auf molekularer Ebene entwickeln die Mäuse des PWK/PhJ-Stamms schwere mitochondriale Dysfunktionen.

"In beiden Studien haben wir festgestellt, dass die mitochondriale Dysfunktion dem Fortschreiten der Krankheit zugrunde liegt. Wir haben Mausstämme identifiziert, die sehr empfindlich und andere, die sehr resistent sind", sagt Johan Auwerx. "Über bessere Modelle zu verfügen, wird die Entwicklung von Medikamenten für diese Krankheiten beschleunigen, für die ein immenser medizinischer Bedarf besteht."

Referenzen

Giorgia Benegiamo, Giacomo V. G.von Alvensleben1§, Sandra Rodríguez-López, Ludger J. E. Goeminne, Alexis Bachmann, Jean-David Morel, Ellen Broeckx2, Jing Ying Ma, Vinicius Carreira, Sameh A. Youssef, Nabil Azhar, Dermot Reilly, Katharine D’Aquino, Shannon Mullican, Maroun Bou-Sleiman, Johan Auwerx. The genetic background shapes the susceptibility to mitochondrial dysfunction and NASH progression. Journal of Experimental Medicine 14. Februar 2023. DOI: 10.1084/jem.20221738

Jean-David Morel, Maroun Bou Sleiman, Terytty Yang Li, Giacomo von Alvensleben, Alexis M. Bachmann, Dina Hofer, Ellen Broeckx, Jing Ying Ma, Vinicius Carreira, Tao Chen, Nabil Azhar, Romer A. Gonzalez-Villalobos, Matthew Breyer, Dermot Reilly, Shannon Mullican, Johan Auwerx. Mitochondrial and NAD+ metabolism predict recovery from acute kidney injury in a diverse mouse population. Journal of Clinical Investigation 2023. DOI: 10.1172/jci.insight.164626