Proteine sind für die biologischen Funktionen der meisten lebenden Organismen von entscheidender Bedeutung. Sie haben sich so entwickelt, dass sie mit anderen Proteinen, Nukleinsäuren, Lipiden usw. interagieren können, wobei alle diese Interaktionen zu großen "supramolekularen" Komplexen führen. Das Verständnis der Proteininteraktionen ist entscheidend, um viele zelluläre Prozesse zu entschlüsseln.
Forscher aus der Gruppe von Matteo Dal Peraro an der EPFL haben mit der Entwicklung eines neuen Werkzeugs namens PeSTo (für Protein Structure Transformer) einen großen Durchbruch erzielt. Dieses Werkzeug kann spezifische Regionen auf der Oberfläche eines Proteins vorhersagen, die nicht nur mit anderen Proteinen, sondern auch mit Nukleinsäuren, Lipiden, Ionen und kleinen Molekülen interagieren können. Diese Schnittstellen sind für die Bildung supramolekularer Komplexe und die Modulation von Funktionen von entscheidender Bedeutung.
... erfasst diese Methode effektiv komplexe Interaktionen innerhalb von Proteinstrukturen, um eine genaue Vorhersage der Bindungsschnittstellen von Proteinen zu ermöglichen.
PeSTo basiert auf einem neuronalen Netz, das auf der Transformator-Technologie beruht. Im Kontext des maschinellen Lernens ist ein Transformator eine Art neuronales Netz, das sequenzielle Daten wie natürliche Sprache verarbeiten soll, indem es selbstaufmerksame Mechanismen nutzt, um verschiedenen Teilen der Eingabesequenz entsprechend ihrer relativen Bedeutung Gewichtungen zuzuweisen und Vorhersagen zu treffen. Diese Technologie wurde 2017 von Google Brain eingeführt und ist heute ein zentraler Bestandteil vieler moderner KI-Tools.
Wie funktioniert PeSTo?
"Das Modell bewertet den chemischen und physikalischen Hintergrund jedes Atoms, indem es alle Nachbaratome untersucht", erklärt Lucien Krapp, der Hauptentwickler von PeSTo. "Mithilfe des Selbstaufmerksamkeitsmechanismus konzentriert es sich auf die Atome und Wechselwirkungen, die innerhalb der Proteinstruktur von Bedeutung sind. Das bedeutet, dass diese Methode komplexe Interaktionen innerhalb von Proteinstrukturen effektiv erfasst, um eine genaue Vorhersage der Bindungsschnittstellen von Proteinen zu ermöglichen".Da die Vorhersagen von PeSTo ausschließlich auf der räumlichen Position und der Art der Atome beruhen, kann es Vorhersagen treffen, ohne die Physik und Chemie der Proteingrenzfläche mit zusätzlichen externen Methoden beschreiben zu müssen. Dadurch entfallen die "Gemeinkosten", die mit der vorherigen Berechnung von Moleküloberflächen und zusätzlichen Eigenschaften verbunden sind, was es viel schneller, robuster und allgemeiner macht als die bisherigen Methoden.
PeSTo hat damit die ausreichende Geschwindigkeit, um große Sätze von Proteinstrukturdaten, z.B. aus dynamischen Molekülsimulationen oder sogar ganze "Foldomes" zu verarbeiten, was zu einer schnelleren Entdeckung von Grenzflächen führt, die in herkömmlichen, experimentell bestimmten statischen Strukturen nicht entdeckt werden.
PeSTo ist leistungsfähiger als andere Methoden zur Vorhersage von Proteininteraktionsschnittstellen und kann die Wechselwirkungen mit Nukleinsäuren, Lipiden, Liganden, Ionen und kleinen Molekülen mit hoher Zuverlässigkeit bestimmen. Aufgrund seiner geringen Rechenkosten stellt es ein wertvolles Werkzeug für die wissenschaftliche Gemeinschaft dar.
PeSTo auf das menschliche Foldom angewendet
Die Forscher wandten PeSTo auf eine immer umfangreicher werdende Datenbank mit vorhergesagten 3D-Proteinstrukturen an, das menschliche Foldom. Ihre Analyse der Interaktionen zwischen menschlichen Proteinen und anderen Molekülen führte zu detaillierten Informationen über das menschliche Interfaceom, d. h. die Gesamtheit der Schnittstellen, die mit Proteinen im menschlichen Körper interagieren. Hierfür nutzten sie die Computational Resources der AlphaFold European Bioinformatics Institute (AF-EBI) Datenbank .PeSTo wurde kostenlos und ohne Registrierung auf einem benutzerfreundlichen Webserver zur Verfügung gestellt , kostenlos und ohne vorherige Registrierung. Alle Strukturen oder Proteinmodelle im PDB-Format können eingereicht werden. Die vorhergesagten Schnittstellen können direkt im Browser betrachtet werden. Die vorhergesagten Schnittstellen können direkt im Browser mit zusätzlichen Informationen über die Vertrauenswürdigkeit der Residualvorhersage angezeigt werden.
In ihrem in Nature Communications veröffentlichten Artikel heben die Autoren verschiedene Vorteile von PeSTo gegenüber früheren Methoden hervor, darunter die Möglichkeit, mit Formen aller Arten von Molekülen umzugehen, ohne notwendigerweise alle physikalisch-chemischen Details über sie zu haben. Diese Vorteile machen PeSTo zu einem leistungsfähigeren und allgemeineren Werkzeug für die Untersuchung von molekularen Systemen und ihren Wechselwirkungen.
Referenzen
Lucien F. Krapp, Luciano A. Abriata, Fabio Cortés Rodriguez, Matteo Dal Peraro. PeSTo: Parameter-free geometric deep learning for accurate prediction of protein binding interfaces. Nature Communications 18. April 2023. DOI: 10.1038/s41467’023 -37701-8
