Ein Zellatlas zur Kartierung verschiedener Neuronentypen

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Ein Zellatlas zur Kartierung verschiedener Neuronentypen
Nach vier Jahren Forschung teilt das Blue Brain Project der EPFL eine erweiterte Version seines digitalen 3D-Atlas der Zellen des Mausgehirns mit, der mehr Neuronentypen enthält. Dieser neue Ansatz kann auf jeden anderen Zelltyp ausgeweitet werden und bietet eine Ressource zur Erstellung von Modellen des Mausgehirns auf Gewebeebene.

Die Kenntnis der spezifischen Zusammensetzung der Zelltypen im Gehirn ist unerlässlich, um die Rolle der einzelnen Zellen im Gehirnnetzwerk zu verstehen. Diese Informationen sind auch notwendig, um jede groß angelegte Simulation von neuronalen Schaltkreisen in Angriff zu nehmen und das langfristige Ziel von Blue Brain zu erreichen, nämlich die präzise Erstellung eines digitalen Modells des gesamten Mausgehirns. Dennoch ist ein umfassendes Verständnis der zellulären Zusammensetzung des Gehirns eine übermäßig komplexe Aufgabe, nicht nur wegen der inhärenten großen Variabilität in der wissenschaftlichen Literatur, sondern auch wegen der vielen Hirnareale und Zelltypen, aus denen das Gehirn besteht.

Im Jahr 2018 hat das Blue Brain Project der EPFL das erste Modell eines Zellatlas vorgestellt, mit dem sich die Zusammensetzung des Gehirns von Mäusen abschätzen lässt. Mit der Veröffentlichung des Blue Brain Cell Atlas (BBCAv1) ist es das erste Mal, dass ein digitaler 3D-Atlas Informationen über die wichtigsten Zelltypen, ihre Anzahl und ihre Position in über 700 Arealen des Mausgehirns liefert. Er liefert die Neuronendichten, die zugehörigen Bindegewebszellen (Glia) und ihre Untertypen für jedes Areal, alles in einem benutzerfreundlichen und dynamischen Format, das es Forscherinnen und Forschern ermöglicht, neue Daten einzubringen. "Damals füllte dieser Atlas die beträchtliche Wissenslücke über 96% der Areale im Gehirn von Mäusen", sagt der Gründer und Direktor von Blue Brain, Henry Markram.

In den letzten Jahren sind neue Datensätze und Werkzeuge aufgetaucht, die die Zusammensetzung von Zelltypen auf der Grundlage spezifischer, in den Zellen exprimierter Proteine liefern. Obwohl diese molekularen Markierungstechniken relativ schnell sind, liefern sie allein nicht immer direkt verwertbare Informationen über die Morphologie (Form) und die elektrophysiologischen Eigenschaften von Neuronen. Die Charakterisierung der morpho-elektrischen Eigenschaften der Zellen ist jedoch extrem zeitaufwendig und eignet sich nicht für Scans des gesamten Gehirns. Daher ist es wünschenswert, die verschiedenen verfügbaren Datensätze zusammenzuführen und zu kombinieren, um einen kohärenten Rahmen mit möglichst vielen Detailinformationen zu schaffen.

Die Dichte der inhibitorischen Neuronen aufgedeckt

Eine bemerkenswerte Klasse von Neuronen, für die nur sehr wenige Daten verfügbar waren und für die die Methode zur Erstellung des BBCAv1 verbessert werden musste, sind die inhibitorischen Neuronen. Diese dämpfen die Aktivierung anderer Neuronen und spielen eine entscheidende Rolle bei der Konditionierung und Weiterleitung von Informationen im Gehirn. Sie fungieren als neuronale Satzzeichen und ermöglichen es dem Gehirn, dem Informationsfluss einen Sinn zu geben. In der Literatur wurden Schätzungen zur Anzahl der hemmenden Neuronen gesammelt und ein Rahmen festgelegt, um sie im Zellatlas einheitlich zu kombinieren. Mithilfe von Bildern von Hirnschnitten wurde die Dichte der inhibitorischen Neuronen auch in den Arealen geschätzt, für die in der Literatur keine Daten verfügbar waren. Insgesamt enthüllen die Autoren, dass im Gehirn der Maus 20 % aller Neuronen inhibitorisch sind. "Dies ebnet den Weg für eine Unterteilung der inhibitorischen Neuronen in feinere Klassen", so einer der Hauptautoren, Dimitri Rodarie von Blue Brain, "und ermöglicht es der neurowissenschaftlichen Gemeinschaft, Bereiche zu identifizieren, in denen das derzeitige Wissen durch zusätzliche Belastungen verbessert werden kann".

Verschiedene Arten im Dienste neuronaler Modelle

Die aus dem Allen Institute for Brain Science extrahierten Informationen liefern wichtige Daten, die es ermöglichen, einen Katalog der Neuronen im Gehirn von Mäusen nach ihren molekularen, morphologischen und elektrophysiologischen Eigenschaften zu erstellen. Um jedoch die Hirnareale und mehr noch das gesamte Gehirn zu modellieren, muss man nicht nur die zelluläre Zusammensetzung des Gehirns global verstehen, sondern auch detaillierte biophysikalische Modelle der Neuronen erstellen. In einer früheren Veröffentlichung ( Markram et al. 2015) erstellte Blue Brain Modelle, die auf morphoelektrischen Daten von Neuronen des somatosensorischen Kortex juveniler Ratten basierten. Da die Daten von verschiedenen Spezies (Maus und Ratte) und aus unterschiedlichen Entwicklungsstadien stammten, schlossen die Autoren Normalisierungsschritte ein, um die Modelle an die Zelldaten des Allen Institute anzupassen. Dieser Schritt ermöglichte es ihnen nicht nur, den Neuronenmodellen eine molekulare Identität zuzuweisen, sondern auch, den gesamten Kortex der Maus mit detaillierten neuronalen Modellen zu bevölkern. "Unser Algorithmus ermöglicht es, Parallelen zwischen den Arten zu ziehen, aber auch weniger erforschte Hirnareale besser zu verstehen", erklärt einer der Hauptautoren, Yann Roussel von Blue Brain, und fügt hinzu: "Dieses Modell wird es Experimentalisten ermöglichen, die Zusammensetzung nach Arealen zu verstehen, und Computerneurowissenschaftlern, bestimmte Zelltypen in ihren Simulationen zu platzieren".

Die neuen Werkzeuge und Methoden, die zur Verbesserung des Zellatlas und zur Herstellung von BBCAv2 verwendet wurden und in zwei komplementären Artikeln in der Zeitschrift PLOS Computational Biology veröffentlicht wurden, wurden erweitert, um gut identifizierte Typen auf die Unterklassen der inhibitorischen Neuronen abzubilden, was den Weg für genauere in silico Rekonstruktionen des Gehirngewebes ebnet. Die Daten, Algorithmen, Software und Ergebnisse der Pipeline, die zur Verbesserung des Blue-Brain-Zellatlas verwendet wurde, sind alle öffentlich zugänglich. Daniel Keller, Leiter des Teams für molekulare Systeme bei Blue Brain, sagte: "Diese Version ist das Ergebnis von vier Jahren Forschung und enthält zusätzliche Einschränkungen aus biologischen Daten, um die Simulation der Ergebnisse zu erleichtern. Wenn man sie für die Simulation verwendet, kann man die Punkte identifizieren, die verbessert werden müssen, so dass jede nachfolgende Generation optimiert werden kann."

"Dieses Projekt soll die wissenschaftliche Gemeinschaft dazu bringen, einen Beitrag zum freien Zugang zu Daten, Software und Werkzeugen zu leisten. Wir hoffen, dass BBCAv2 für viele Zwecke eingesetzt wird", so die Autoren abschließend.