Ein Team der Universität Genf und der Beihang-Universität enthüllt, dass das FOXI3-Gen, das für die Entwicklung des Ohrs verantwortlich ist, am Goldenhar-Syndrom beteiligt ist.
Das Goldenhar-Syndrom ist eine seltene angeborene Erkrankung, die in einem frühen Stadium der fetalen Entwicklung auftritt. Es führt zu unterschiedlich schweren Missbildungen, die verschiedene Teile des Gesichts betreffen. Seine Ursachen und Übertragungswege sind noch nicht ausreichend bekannt. Ein Team der Universität Genf und der Beihang Universität in China hat herausgefunden, dass pathogene Varianten des FOXI3-Gens - das für die Entwicklung des Ohres verantwortlich ist - als Auslöser fungieren. Den Wissenschaftlern gelang es auch, die Übertragungswege der Krankheit zu identifizieren, wenn dieses bestimmte Gen beteiligt ist. Die Ergebnisse sind in Nature Communications zu finden .Das Goldenhar-Syndrom oder die oculo-auriculo-vertebrale Dysplasie wurde erstmals 1952 von dem Augenarzt Maurice Goldenhar (1924-2001) an der Universität Genf beschrieben. Es handelt sich dabei um eine seltene Entwicklungsstörung, die durch eine Gesichtsasymmetrie, Missbildungen des Hör- und Augenapparats und Anomalien der Wirbelsäule gekennzeichnet ist und manchmal mit einer geistigen Retardierung einhergeht. Die Ausprägung und der Schweregrad sind individuell sehr unterschiedlich und betreffen schätzungsweise eine von etwa 3500 bis 5600 Geburten.
Dieses Syndrom tritt aufgrund von Mutationen auf, die während der fötalen Entwicklung auftreten. Treten diese Mutationen spontan auf oder gibt es eine vererbte Form der Krankheit? Sowohl die Art der Vererbung als auch die beteiligten molekularen Mechanismen sind noch nicht ausreichend bekannt. Ein gemeinsames Team der Universität Genf und der Beihang-Universität in China hat kürzlich neue Erkenntnisse zum Verständnis des Syndroms gewonnen. Sie haben ein Gen - FOXI3 - identifiziert, dessen pathogene Varianten an einer der Formen der Krankheit beteiligt sind.
Ein Gen, das das Ohr baut
FOXI3 ist ursprünglich für die Entwicklung des Ohrs verantwortlich. Es ist ein Architekten-Gen: Es produziert ein Protein, das als Transkriptionsfaktor fungiert. Stylianos Antonarakis, Honorarprofessor an der medizinischen Fakultät der Universität Genf und Mitautor der Studie, die von der ChildCare Foundation in Genf finanziert wurde, erklärt: "FOXI3 ist ein Gen, das die Expression anderer Gene steuert, um den Bau des Ohrs in Gang zu bringen.
Um die Rolle von FOXI3 zu bestimmen, gingen die Wissenschaftler von den genetischen Profilen einer pakistanischen Familie mit hohem Inzuchtanteil aus, die in ein größeres Forschungsprojekt über seltene Krankheiten eingebunden war. In dieser Familie haben zwei Brüder das Syndrom, aber nicht ihre Eltern oder die anderen vier Geschwister. Die beiden Patienten weisen pathogene Mutationen in beiden Kopien des FOXI3-Gens auf, während mehrere andere Mitglieder dieser Familie, die nicht am Goldenhar-Syndrom leiden, eine Mutation in einer einzigen Kopie des Gens aufweisen.
Durch diese erste Analyse konnten wir bestätigen, dass bei FOXI3 die Anomalie beide Kopien des Gens betreffen muss, die jeweils von einem Elternteil vererbt werden, damit sich eine Form der Krankheit entwickelt", erklärt Stylianos Antonarakis. In diesem Fall spricht man von einem autosomal-rezessiven Erbgang.
zu einer Form der Krankheit führen
Um herauszufinden, ob die pathogenen Varianten von FOXI3 und ihre autosomal-rezessive Vererbung systematisch beteiligt sind, analysierten die Forscher auch die genetischen Profile von 670 Patienten in Europa und China, die nicht miteinander verwandt waren. Achtzehn pathogene Varianten im FOXI3-Gen wurden bei einundzwanzig Patienten identifiziert. FOXI3 ist also nur eines der Gene, die die Krankheit auslösen können, und zwar die spezifische Form, die bei unseren pakistanischen Patienten beobachtet wurde’, erklärt Ke Mao, Forscherin an der Beihang Universität und Co-Erstautorin der Studie.Christelle Borel, wissenschaftliche Mitarbeiterin an der Abteilung für genetische Medizin und Entwicklung der Medizinischen Fakultät der Universität Genf, und Dr. Muhammad Ansar, Oberassistent an dieser Abteilung und Leiter der Forschungsgruppe "Eye Genetics" am Hôpital ophtalmique Jules-Gonin, sind weitere Autoren der Studie.
Eine weitere Entdeckung verwirrte die Forscher: Die Krankheit kann in einigen Fällen auch autosomal-dominant vererbt werden. In diesem Fall muss nur eine der beiden Kopien des Gens die Mutation tragen, damit die Krankheit auftritt. Bei der Untersuchung des Genoms rund um das FOXI3-Gen stellten die Wissenschaftler fest, dass es eine häufige, aber spezifische funktionelle Variante einer Kopie des FOXI3-Gens gibt, die in Kombination mit einer schweren Mutation in der anderen Kopie des FOXI3-Gens ebenfalls die Störung auslöst.
’Wir haben auch Mausmodelle mit Mutationen im FOXI3-Gen geschaffen, um die Ergebnisse aus den menschlichen Familien zu validieren. Diese Mäuse zeigten Gesichtsmissbildungen, die den menschlichen Merkmalen entsprachen’, fügt Prof. Yong-Biao Zhang von der Beihang Universität, Co-Letztautor der Studie, hinzu.
Diese Ergebnisse liefern entscheidende Elemente für das Verständnis dieses Syndroms und würden zum Teil die sehr heterogenen Formen der Krankheit erklären. Sie ebnen auch den Weg für die Untersuchung anderer Gene, die an der Krankheit beteiligt sein könnten, aber auch an der gesunden Entwicklung bestimmter Teile des Gesichts, deren zahlreiche Mechanismen noch zu entdecken sind.
