Auch in der Wissenschaft gibt es Cold Cases, ungelöste Fälle, die archiviert werden, um auf das Auftauchen neuer, vielversprechender Erkenntnisse zu warten. So wie die Methoden zur Analyse des genetischen Fingerabdrucks heute die Aufklärung alter Verbrechen ermöglichen, bietet das Aufkommen neuer Zellmodelle den Wissenschaftlern die Möglichkeit, Forschungsfragen, die im Tierversuch an ihre Grenzen gestoßen waren, neu zu beleuchten.
An der EPFL weiß Professor Denis Duboule (auch Professor am Collège de France in Paris) ein Lied davon zu singen. Er, der seit über 30 Jahren am Genom von Mäusen arbeitet, um die grundlegenden Mechanismen der Evolution von Säugetieren zu verstehen, sah das Auftauchen von "Pseudoembryonen" oder Embryonen als unglaubliche Chance an. Diese aus Stammzellen gezüchteten Zellstrukturen weisen in Bezug auf Zusammensetzung und Entwicklung ähnliche Merkmale wie ein Embryo auf und sind sehr nützlich, um die Embryogenese zu verstehen. So sehr, dass sein Labor für Entwicklungsgenomik am 15. Juni in Nature Genetics die erste Studie seiner Karriere an der EPFL veröffentlichte, die nicht auf ein Tiermodell zurückgriff.
Eine innere Uhr im Embryo
Eine kleine Kontextualisierung ist notwendig: Der Körper der Säugetiere wird im Embryonalstadium in einer anterior-posterioren Temporalität hergestellt: zuerst der Kopf, dann der Rest des Körpers, in "Etagen" von oben nach unten, mit einem Teil alle 5 Stunden beim Menschen und alle 90 Minuten bei der Maus. Das Labor von Denis Duboule versucht seit langem zu verstehen, wie die Architektengene , die diesen "Etagen" (z. B. einem Halswirbel oder dem Anfang des Schwanzes bei Mäusen) eine Identität verleihen, über eine innere Uhr nach einem sehr genauen zeitlichen Ablauf aktiviert werden können.Wir haben in meinem Labor viele Tiere verwendet, und ich bin sehr froh, meine Karriere mit alternativen Systemen zu beenden.
Wir haben uns immer gefragt, wie die Natur einen Mechanismus, der die Linearität der DNA-Stränge nutzt, weiterentwickeln konnte, indem sie ihnen dieses Timing-System übergestülpt hat", erklärt Denis Duboule. Es ist wie ein Transistor, der bei Mäusen alle 90 Minuten ein Signal sendet. Wir haben 25 Jahre lang mit Tieren gearbeitet, um das zu verstehen". Das Problem: Dieser Mechanismus greift in einer Entwicklungsphase ein, die für Forscher extrem schwer zugänglich ist, da sie auf die Einnistung des Embryos in die Gebärmutterschleimhaut folgt. "Es ist sehr klein, man findet die Embryonen in diesem Stadium noch nicht in der Gebärmutter, also konnten wir nie wirklich homogenes Material finden, um zu sehen, was passiert."
Dies war so, bis vor etwa zehn Jahren die berühmten Embryonen auftauchten, die, wie wir wissen, nicht über die notwendigen Eigenschaften verfügten, um sich zu einem vollständigen und damit lebenden Organismus zu entwickeln. Hocine Rekaik, Forscher im Labor von Denis Duboule und Erstautor der letzte Woche erschienenen Studie, konnte sie verwenden und anreichern, um den zellulären Teil zu erhalten, der diese "Etagen" herstellt, ein stark vereinfachtes Modell, das jedoch der Realität nahe kommt. "Auf der DNA wird das CTCF-Protein, das eine Art Blocker ist, die Aktivierung des dahinter liegenden Hox-Gens verzögern. Und der Druck, der die Aktivierungsnachricht initiiert, wird durch einen Proteinkomplex, die Cohesine, erzeugt. Hocine konnte Animationen machen, in denen man dies auf der Ebene des Chromatins (der Struktur, die die DNA enthält) sehen kann, was normalerweise unmöglich ist, da in einem echten Embryo das System mit der Zeit immer komplexer und heterogener wird. In diesen Embryoiden sind die Zellen so sehr auf den hinteren Teil konzentriert, dass es viel homogener ist. Man kann dort die Dynamik des Mechanismus erkennen", fährt Denis Duboule fort.
Vielversprechende Methoden
Der Professor, der sich über die Entwicklung eines für seine Forschung äußerst nützlichen Modells freut, das relativ einfach und schnell zu verwenden und billiger als das Tiermodell ist, gesteht seine Erleichterung darüber, dass es ihm gelungen ist, auf Mäuse zu verzichten. "Wir haben in meinem Labor viele Tiere verwendet, und ich bin sehr froh, dass ich meine Karriere mit alternativen Systemen beenden kann. Ich bin immer noch davon überzeugt, dass man in der Grundlagenforschung nicht auf Tiere verzichten kann, aber es gibt einige Bereiche, in denen vielversprechende Methoden entwickelt werden. Wir treten in ein neues Zeitalter ein, in dem es möglich ist, biologische Situationen in vitro so realitätsnah zu reproduzieren, dass es in manchen Fällen nicht unbedingt notwendig sein wird, zum Tier zurückzukehren. Viele Grundlagenforschungsgruppen werden meiner Meinung nach mittelfristig ohne Tiere auskommen können".Sogenannte alternative Methoden wie Organoide, mehrzellige Mikrogewebe, die aus Stammzellen gewonnen werden und die Struktur und Funktionalität bestimmter menschlicher Organe nachahmen sollen, werden von zahlreichen Forschungsgruppen an der EPFL immer häufiger eingesetzt. In der Grundlagenforschung sind sie für sehr präzise Fragen zum Verständnis von Mechanismen revolutionär, stossen aber an ihre Grenzen, wenn die Wissenschaftler versuchen, die Wirkung eines Moleküls auf das System zu visualisieren, beispielsweise im Rahmen der Entwicklung von Therapien, für die das Tiermodell immer noch unerlässlich ist.
