In unserem Kampf gegen den Krebs ist es von entscheidender Bedeutung, ausgefeiltere und realistischere Modelle zur Untersuchung der Tumorbildung zu entwickeln. Denn Tiermodelle ermöglichen keine Echtzeitüberwachung und herkömmliche Zellkulturmethoden bilden die komplexen Wechselwirkungen der an der Tumorentwicklung beteiligten Faktoren nicht ab.
Selbst neuere und fortschrittlichere Modelle für die Krebsforschung wie Organoide - winzige Versionen von Organen, die im Labor gezüchtet werden - geben das Zellverhalten und die Gewebearchitektur, die bei echten Tumoren zu beobachten sind, nicht genau wieder.
Diese Lücke hindert uns daran, die komplexen Prozesse zu verstehen, die der Entstehung und dem Fortschreiten von Tumoren zugrunde liegen, sowie deren Reaktionen auf Behandlungen. Daher sind ausgefeiltere Modelle erforderlich, um die Komplexität von Krebserkrankungen genau nachzubilden.
Durch die Kombination von Mikrofabrikations- und Tissue-Engineering-Techniken haben Wissenschaftler ein neues Miniatur-Gewebemodell des Dickdarms entwickelt, das in der Lage ist, den komplexen Prozess der Tumorentstehung originalgetreu und außerhalb des Körpers zu simulieren. Dieser bedeutende wissenschaftliche Durchbruch ermöglicht die Herstellung von Tumoren, die den in vivo vorkommenden sehr ähnlich sind.
Der kürzlich in der Zeitschrift Nature veröffentlichte Durchbruch wurde von Luis Francisco Lorenzo Martín, Tania Hübscher und anderen Mitgliedern des Teams von Matthias Lütolf an der EPFL erzielt. An dem Durchbruch waren auch das Team von Freddy Radtke (EPFL) und Kollegen vom Institute of Human Biology bei Roche beteiligt.
Miniaturdoppelpunktdarmsysteme sind topobiologisch komplex. Das bedeutet, dass sie nicht nur die physische Struktur des Dickdarmgewebes nachbilden - ein röhrenförmiges Lumen mit charakteristischen Krypten - sondern auch die in vivo beobachtete Zellvielfalt in gesunden und pathologischen Zuständen.
Optogenetik: "Aktivierung" von Krebs
Eine weitere wichtige Eigenschaft der Miniaturdärme ist, dass sie dazu gebracht werden können, Tumore "nach Belieben" und in gezielten Bereichen zu entwickeln - ein großer Vorteil für die Krebsforschung. Die Forscherinnen und Forscher konnten induzierbare Onkogene mithilfe der "Optogenetik" aktivieren. Diese hochmoderne Technik nutzt Licht, um biologische Prozesse wie die Expression von Genen zu steuern.Durch den Einbau eines blaulichtempfindlichen Systems in die Miniaturdickdarmsysteme haben die Forscherinnen und Forscher diese also kontrolliert onkogenen Mutationen unterzogen, wodurch die Tumorentwicklung in einem noch nie dagewesenen Detailgrad verfolgt werden konnte. Dieser optogenetische Ansatz ermöglichte es den Wissenschaftlern, gezielte Veränderungen in bestimmten Zellpopulationen innerhalb der Miniaturdärme hervorzurufen und so das lokalisierte Auftreten von Darmkrebs im Körper nachzubilden.
"Wir haben mit Licht die Tumorigenese ausgelöst, indem wir Mutationen onkogener Faktoren raum-zeitlich in gesunden, biotechnologisch hergestellten epithelialen Dickdarm-Organoiden aktiviert haben", sagt Matthias Lütolf, der auch Gründungsdirektor des neuen Instituts für Humanbiologie von Roche ist. Dies ermöglicht es, die Tumorbildung in Echtzeit zu beobachten und sehr detaillierte Analysen eines Prozesses durchzuführen, der bei Mäusen nur sehr schwer zu untersuchen ist."
Die Möglichkeit, diese genetischen Veränderungen mit Hilfe von Licht in Miniatur-Dickdarmgewebe auszulösen, ermöglicht nicht nur eine präzisere und kontrollierte Aktivierung der Onkogene, sondern stellt auch ein effektives Werkzeug dar, um die dynamischen Prozesse der Tumorentwicklung und die Zellreaktion auf diese Mutationen in Echtzeit zu untersuchen. Diese innovative Anwendung der Optogenetik eröffnet neue Wege, um die molekularen und zellulären Mechanismen von Krebs zu entschlüsseln.
Durch die Manipulation der genetischen und Umweltbedingungen konnten die Forscherinnen und Forscher auch verschiedene Tumorverhaltensweisen in den Miniaturdickdarmzellen nachbilden und beobachten. Sie konnten sogar Schlüsselfaktoren identifizieren, die das Fortschreiten des Krebses beeinflussen - zum Beispiel die Verbindung des GPX2-Proteins mit den Eigenschaften von Stammzellen und dem Tumorwachstum.
Diese bahnbrechende Forschung bietet ein neues Werkzeug zur Erforschung der Mechanismen, die Darmkrebs verursachen, und zum Testen potenzieller Therapien, insbesondere wenn sie auf Gewebe von menschlichen Patientinnen und Patienten angewendet wird. Die Fähigkeit von Miniaturdärmen, die Entwicklung von Tumoren nachzubilden, kann unsere Verwendung von Tiermodellen verringern, was das Potenzial hat, die Entdeckung und Entwicklung neuer Behandlungsmethoden zu beschleunigen.
Swiss Cancer League
Personalized Health and Related Technologies (PHRT) (Personalisierte Gesundheit und verwandte Technologien)
EPFL
Referenzen
L. Francisco Lorenzo-Martín, Tania Hubscher, Amber D. Bowler, Nicolas Broguiere, Jakob Langer, Lucie Tillard, Mikhail Nikolaev, Freddy Radtke, Matthias P. Lutolf. Spatiotemporally resolved colorectal oncogenesis in mini-colons ex vivo. Nature 24 April 2024. DOI: 10.1038/s41586’024 -07330-2.Entwicklung eines Tumors in einem Mini-Darmrohr. Credit: L. F. Lorenzo-Martín (EPFL)
