Der Mechanismus des Immunsystems, der Autoangriffe verhindert

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Der Mechanismus des Immunsystems, der Autoangriffe verhindert
Wissenschaftler der EPFL entdecken den Mechanismus, mit dem Zellen das Protein cGAS markieren, um es abzubauen. Dies ist entscheidend, um das Immunsystem daran zu hindern, fälschlicherweise körpereigenes Gewebe anzugreifen.

In unserem Körper tobt ein mikroskopisch kleiner Kampf. Unsere Zellen wehren Eindringlinge ständig mithilfe unseres Immunsystems ab. Dieses ist ein komplexes System aus Zellen und Proteinen, das uns vor schädlichen Krankheitserregern schützen soll. Eine seiner Hauptkomponenten ist das Enzym zyklische GMP-AMP-Synthase (cGAS). Es fungiert als Wächter, indem es fremde DNA aufspürt und eine Immunantwort auslöst.

Das Immunsystem benötigt jedoch eine genaue Regulierung, damit cGAS nicht versehentlich körpereigenes Gewebe angreift und zu Autoimmunerkrankungen führt, von denen heute etwa 10% der Weltbevölkerung betroffen sind.

Frühere Studien haben diesen Prozess etwas besser verstanden. Bei der Zellteilung, die Mitose genannt wird, reißt die Membran, die den Zellkern schützt, nämlich die Kernmembran, und cGAS bewegt sich schnell in den Zellkern. Dort heftet es sich an die Nukleosomen - die grundlegende Struktureinheit für die Verpackung der DNA in der Zelle -, bevor es von einem anderen Protein namens BAF überdeckt wird.

All dies stellt sicher, dass cGAS inaktiv und gebunden bleibt und nicht irrtümlich mit der DNA der Zelle interagiert. Es handelt sich um ein komplexes Gleichgewicht zwischen der Immunbereitschaft und dem Schutz der Integrität des Genoms der Zelle. Die Frage ist, wie die Zelle dies mit ihren anderen täglichen Funktionen koordiniert.

Eine neue Studie des Teams von Andrea Ablasser von der EPFL beleuchtet, wie cGAS reguliert wird, insbesondere während der kritischen Phase der Mitose. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.

Das Team verwendete bildgebende Verfahren und fortgeschrittene molekulare Techniken, um zu beobachten, wie cGAS im Zellkern selektiv abgebaut wird, wodurch es daran gehindert wird, unbeabsichtigt mit der DNA der Zelle zu reagieren. Sie fand heraus, dass dieser Prozess durch einen Proteinkomplex namens CRL5-SPSB3 vermittelt wird, der ein bestimmtes Motiv in cGAS erkennt und es im Zellkern markiert, um es zu zerstören. Mithilfe von Strukturbiologie, Biochemie und Zellbiologie visualisierten die Forscherinnen und Forscher die Interaktionen zwischen cGAS und dem Proteinkomplex auf atomarer Ebene.

Genauer gesagt fügt CRL5-SPSB3 ein Protein namens Ubiquitin zu cGAS hinzu. Ubiquitin ist, wie der Name schon sagt, in eukaryotischen Zellen allgegenwärtig. Eine seiner Funktionen ist es, andere Proteine zu markieren, um sie zu eliminieren. Die Ubiquitinierung von cGAS markiert auch seine Zerstörung, wodurch der Sentinel effektiv inaktiviert wird, sobald die Bedrohung durch einen Eindringling neutralisiert wurde.

Durch die Aufklärung der Struktur des cGAS-SPSB3-Komplexes erklärt die Studie, wie cGAS im Zellkern reguliert wird, was die Komplexität der regulatorischen Netzwerke des Immunsystems verdeutlicht.

Die Auswirkungen gehen auch über die Grundlagenwissenschaft hinaus und ermöglichen es den Wissenschaftlern, neue Strategien zur Behandlung von Krankheiten zu erforschen, bei denen das Immunsystem entweder zu aktiv ist, wie bei Autoimmunerkrankungen, oder zu wenig aktiv ist, wie bei chronischen Infektionen oder Krebs. Beispielsweise könnte die Modulation der cGAS-Aktivität potenziell die Wirksamkeit von Immuntherapien bei Krebs verbessern oder neue Ansätze für die Prävention von Autoimmunerkrankungen liefern.

Andere Mitwirkende

Schweizerisches Institut für experimentelle Krebsforschung (ISREC) der EPFL.

Referenzen

Pengbiao Xu, Ying Liu, Chong Liu, Baptiste Guey, Lingyun Li, Pauline Melenec, Jonathan Ricci, Andrea Ablasser. The CRL5-SPSB3 ubiquitin ligase targets nuclear cGAS for degradation. Nature 28 February 2024. DOI: 10.1038/s41586’024 -07112-w