Die ’genetischen Schalter’ des Knochenwachstums

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Die ’genetischen Schalter’ des Knochenwachstums
Wissenschaftler der Universität Genf haben die Gensequenzen identifiziert, die die Aktivität von Genen regulieren, die für das Knochenwachstum verantwortlich sind.

Bei Säugetieren bestehen nur 3% des Genoms aus codierenden Genen, die, in Proteine transkribiert, die biologischen Funktionen des Organismus und die Entwicklung zukünftiger Individuen in utero gewährleisten. Doch die Gene sorgen nicht allein für ihre Funktion. Sie werden von anderen Sequenzen im Genom gesteuert, die sie wie Schalter je nach Bedarf ein- oder ausschalten. Ein Team der Universität Genf hat 2700 genetische Schalter - unter Millionen von nicht codierenden Gensequenzen - identifiziert und lokalisiert, die genau die Gene regulieren, die für das Knochenwachstum verantwortlich sind. Diese Entdeckung beleuchtet einen der wichtigen Faktoren, die die Größe eines Menschen im Erwachsenenalter beeinflussen, aber auch, warum ihr Ausfall die Ursache für bestimmte Knochenmissbildungen sein könnte. Diese Ergebnisse sind in Nature Communications zu finden.

Ob groß oder klein, unsere Körpergröße wird zu einem großen Teil von unseren Eltern vererbt. Darüber hinaus gibt es viele genetische Krankheiten, die das Knochenwachstum beeinträchtigen und deren genaue Ursache oft unbekannt ist. Was wäre, wenn die Erklärung nicht in den Genen selbst, sondern in anderen Teilen des Genoms zu suchen wäre, die für ihre Aktivierung verantwortlich sind? Guillaume Andrey, Assistenzprofessor an der Abteilung für genetische und Entwicklungsmedizin der Medizinischen Fakultät der Universität Genf und am Genfer Institut für Genetik und Genomik (IGE3), der die Arbeit leitete, erklärt: "Kurze DNA-Sequenzen - echte Schalter - geben das Signal zur Transkription von DNA in RNA, die dann in Proteine umgewandelt wird. ’Nun kennt man zwar die Gene, die die Knochenbildung regulieren und wo sie sich im Genom befinden, aber nicht die Schalter, die sie steuern.’

Fluoreszierende Knochen

Guillaume Andrey und sein Team haben eine innovative experimentelle Technik entwickelt, die 2023 mit dem Preis des Schweizer Kompetenzzentrums 3R ausgezeichnet wurde und es ermöglicht, aus murinen Stammzellen Mäuseembryonen mit einer bestimmten genetischen Konfiguration zu gewinnen. So können wir die Zellen, die uns interessieren, isolieren und die Schalter analysieren, die während der Knochenentwicklung am Werk sind", sagt Fabrice Darbellay, Postdoktorand in Andreys Labor und Erstautor der Arbeit.

Das Team verfolgte die Aktivität des Chromatins, der Struktur, in der die DNA verpackt ist, speziell in den fluoreszierenden Knochenzellen. Mithilfe von Markern für die Genaktivierung konnten die Wissenschaftler genau feststellen, welche regulatorischen Sequenzen in Aktion traten, um die für den Knochenbau verantwortlichen Gene zu kontrollieren. Anschließend bestätigten sie ihre Entdeckung, indem sie die Schalter selektiv ausschalteten, ohne das kodierende Gen anzugreifen. Das zeigt zum einen, dass wir die richtigen Schalter identifiziert hatten, und zum anderen, dass ihre Rolle für das Funktionieren des Gens tatsächlich ausschlaggebend ist", erklärt Fabrice Darbellay.

Lichtmattenmikr­oskopische Rekonstruktion eines Mausfötus.

Eine dreidimensionale Kartografie

Von den 2700 Schaltern, die bei Mäusen identifiziert wurden, finden sich 2400 auch beim Menschen. ’Jedes Chromosom ist eine lange DNA-Schnur. Wie Perlen auf einer Kette bilden die Schalter und die Gene, die sie kontrollieren, kleine DNA-Knäuel auf einem einzigen Chromosomenstrang. Es ist diese physische Nähe, die es ihnen ermöglicht, auf so kontrollierte Weise zu interagieren", erklärt Guillaume Andrey. Die Aktivität der Knochenzellen hängt mit der Größe der Knochen und somit mit der Größe des Menschen zusammen.

Außerdem lassen sich viele Knochenerkrankungen nicht durch eine Mutation erklären, die die Sequenz eines bekannten Gens betrifft. Man muss also anderswo suchen, genauer gesagt in den nicht codierenden, aber regulierenden Regionen des Genoms. Es gibt bereits einige dokumentierte Fälle, in denen eine Mutation an den Schaltern und nicht an den Genen selbst eine Knochenkrankheit verursacht. Es ist jedoch sehr wahrscheinlich, dass die Zahl der Fälle unterschätzt wird, insbesondere wenn die Gene der Betroffenen normal zu sein scheinen", so die Autoren. Und nicht nur Knochen, sondern auch viele andere Entwicklungsstörungen könnten auf das Versagen dieser verschiedenen, noch wenig bekannten genetischen Schalter zurückzuführen sein.