Proteinmodifikationen: Schlüssel zu neurodegenerativen Erkrankungen

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(© Image: Fotolia)
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Durch die Untersuchung der posttranslationalen Veränderungen eines bei der Parkinson-Krankheit wichtigen Proteins entdecken Forscherinnen und Forscher der EPFL potenzielle Wege für zukünftige Behandlungen von neurodegenerativen Krankheiten im Allgemeinen.

Neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer- und die Parkinson-Krankheit stellen eine große Herausforderung für die Gesundheit dar, da weltweit mehr als 50 Millionen Menschen davon betroffen sind. Eines der gemeinsamen Merkmale dieser Krankheiten ist die Anhäufung von Aggregaten falsch gefalteter Proteine im Gehirn, die als Amyloidfibrillen bezeichnet werden. Diese stören die normale Funktion der Zellen und zerstören sie schließlich.

In einer aktuellen Studie haben Wissenschaftler unter der Leitung von Hilal Lashuel von der EPFL und Matthew R. Pratt von der USC einen wichtigen Durchbruch erzielt. Sie fanden heraus, wie posttranslationale Modifikationen (PTM), d.h. Veränderungen, die Proteine nach ihrer Synthese in der Zelle durchlaufen, die Bildung und Pathogenität dieser Amyloidfibrillen beeinflussen können.

Die Forscherinnen und Forscher untersuchten das Protein Alpha-Synuclein, das mit der Bildung von Amyloidfibrillen bei der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht wird. Sie untersuchten eine spezifische Modifikation, die das Protein durchläuft, die sogenannte O-GlcNAc (O-linked --N-acetylglucosamine).

O-GlcNAc ist eine Art von Modifikation, bei der ein einzelnes Zuckermolekül an bestimmte Serin- oder Threoninreste in einem Protein angehängt wird, wodurch die Funktion und die Eigenschaften des Proteins verändert werden. Diese Modifikation wurde mit mehreren biologischen Prozessen in Verbindung gebracht, u. a. mit der Proteinaggregation und der Neurodegeneration. Es stellte sich heraus, dass diese Modifikation, insbesondere bei alpha-Synuclein, die Aggregation von Amyloidfibrillen verlangsamt und Neuronen potenziell schützt.

Frühere Studien der Teams von Matthew R. Pratt und Hilal Lashuel haben gezeigt, dass die Betonung der O-GlcNAc-Modifikation ein therapeutisches Potenzial in den frühen Stadien der neurodegenerativen Erkrankung haben könnte. Dadurch würden die Eigenschaften der Proteinaggregate verändert und ihr Wachstum und ihre Ausbreitung im Gehirn verhindert, was das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen könnte.

Auf der Grundlage dieser Daten nutzte das Team in Zusammenarbeit mit dem Team von Virginia Lee von der University of Pennsylvania innovative chemische Methoden, um modifizierte Alpha-Synuclein-Fibrillen herzustellen. Außerdem nutzte das Team Zell- und Tiermodelle, um die Auswirkungen von O-GlcNAc auf die pathogenen Eigenschaften von Alpha-Synuclein zu untersuchen, und arbeitete mit dem Team von Lorena Saelices vom UT Southwestern Medical Center zusammen, um die modifizierten Fibrillen mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie zu beobachten.

Die Studie ergab, dass die Verstärkung dieser Modifikation Fibrillen mit deutlichen strukturellen und biochemischen Merkmalen hervorbringt. Aus diesen Fibrillen entsteht ein Stamm von Amyloidfibrillen mit einer deutlich reduzierten Aggregationsfähigkeit in Neuronen und Tiermodellen der Parkinson-Krankheit. Interessanterweise kann dieser Fibrillenstamm zwar in vitro zur Aggregation führen, nicht aber in Neuronen oder lebenden Mäusen.

"Unsere Ergebnisse zeigen, dass diese Zellumgebung eine wichtige Rolle bei der Bestimmung der Pathogenität dieses Proteins spielt", sagt Anne-Laure Mahul-Mellier, die zu den ersten Mitautoren und Mitautorinnen der Studie gehört.

Laut der Studie könnten Modifikationen wie O-GlcNAc eine Rolle bei der Modulation der Pathogenität von Alpha-Synuclein spielen, was neue Wege für die Forschung und potenzielle Behandlungen eröffnet. Beispielsweise könnte das gezielte Ansprechen des O-GlcNAc-Modifikationsprozesses zu Behandlungen führen, die den Verlauf der Parkinson-Krankheit verändern, indem sie die Fähigkeit der pathogenen Alpha-Synuclein-Spezies beeinflussen, sich in verschiedenen Hirnarealen auszubreiten.

In einem in der Zeitschrift Nature veröffentlichten Forschungsbericht schreiben die Autoren: "Unsere Arbeit über die O-GlcNac-Modifikation von [Alpha-Synuclein] ermöglicht ein besseres Verständnis der molekularen Determinanten der Pathobiologie von Amyloidfibrillen und liefert neue therapeutische Ziele zur Verhinderung des Wachstums und der Ausbreitung von Amyloiden in frühen und späten Stadien der Krankheitsentwicklung und -progression."

Weitere Mitwirkende

  • UT Southwestern Medical Center
  • Universität von Pennsylvania
  • Referenzen

    Aaron T. Balana, Anne-Laure Mahul-Mellier, Binh A. Nguyen, Mian Horvath, Afraah Javed, Eldon R. Hard, Yllza Jasiqi, Preeti Singh, Shumaila Afrin, Rose Pedretti, Virender Singh, Virginia M.-Y. Lee, Kelvin C. Luk, Lorena Saelices, Hilal A. Lashuel, Matthew R. Pratt. O-GlcNAc forces an --Synuclein amyloid-1 strain with notably diminished seeding and pathology. Nature Chemical Biology 12 February 2024. DOI: 10.1038/s41589’024 -01551-2