Verringerung der Nebenwirkungen bei der Behandlung von Brust- und Eierstockkrebs

Indem ein Team der Universität Genf zeigt, wie eine Art von Krebsmedikament bösartige Zellen abtötet und gesunde Zellen schädigt, ebnet es den Weg für bessere Behandlungen.

Einige Krebsbehandlungen zielen nicht nur auf Tumorzellen, sondern auch auf gesunde Zellen ab. Wenn ihre Auswirkungen auf letztere zu stark sind, kann ihre Anwendung einschränkend werden. Ein Team der Universität Genf hat in Zusammenarbeit mit dem Basler Unternehmen FoRx Therapeutics den Wirkungsmechanismus von PARP-Inhibitoren identifiziert, die insbesondere bei Brust- und Eierstockkrebs bei Patientinnen mit der BRCA-Genmutation eingesetzt werden. Diese Inhibitoren blockieren zwei spezifische Aktivitäten der PARP-Proteine. Durch die Blockierung einer dieser Aktivitäten bleibt die toxische Wirkung auf die Krebszellen erhalten, während die gesunden Zellen geschont werden. Diese Arbeit, die in der Zeitschrift Nature zu lesen ist, wird dazu beitragen, die Wirksamkeit dieser Behandlungen zu verbessern.

Trotz der tausend Läsionen, die unsere DNA jeden Tag schädigen, ist das Genom unserer Zellen dank eines sehr effizienten Reparatursystems besonders stabil. Zu den Genen, die für Reparaturproteine kodieren, gehören BRCA1 und BRCA2 (für BReast CAncer1und 2), die insbesondere bei Brüchen in der DNA-Doppelhelix zum Einsatz kommen. Das Vorhandensein von Mutationen in diesen Genen (bei etwa 2 von 1000 Frauen) kann dazu führen, dass die geschädigte DNA nicht repariert wird, was das Risiko, an Brust- oder Eierstockkrebs (oder Prostatakrebs bei Männern) zu erkranken, sehr stark erhöht.

"Die Mechanismen, durch die Anti-Parp sowohl Krebs- als auch gesunde Zellen abtötet, sind noch nicht vollständig verstanden."

Michalis Petropoulos, Postdoktorand UNIGE

Seit etwa 15 Jahren werden PARP-Inhibitoren zur Behandlung dieser Art von Krebs eingesetzt. Die PARP-Proteine sind in der Lage, Brüche oder abnormale Strukturen in der DNA-Doppelhelix zu erkennen. Die PARPs heften sich dann vorübergehend an die DNA, während sie eine Zuckerkette synthetisieren, die als Alarmsignal fungiert, um die an der DNA-Reparatur beteiligten Proteine zu rekrutieren. Behandlungen mit PARP-Inhibitoren blockieren die Aktivitäten und fangen das PARP-Protein auf der DNA ein. Es gibt dann kein Alarmsignal mehr, um die DNA-Reparatur auszulösen.

Diese Behandlung erweist sich als toxisch für schnell wachsende Zellen, wie z. B. Krebszellen, die zu viele Mutationen erzeugen, ohne Zeit zu haben, diese zu reparieren, und daher zum Absterben verurteilt sind. Unser Körper beherbergt aber auch gesunde, schnell wachsende Zellen. Dies gilt z. B. für die hämatopoetischen Zellen - aus denen die roten und weißen Blutkörperchen entstehen -, die als Kollateralopfer bei einer Anti-PARP-Behandlung ebenfalls massiv zerstört werden.

Die Mechanismen, durch die Anti-PARPs Zellen (Krebs- und Nicht-Krebszellen) abtöten, sind noch nicht vollständig verstanden. Das Labor von Thanos Halazonetis, ordentlicher Professor am Departement für Molekular- und Zellbiologie der wissenschaftlichen Fakultät der Universität Genf, hat in Zusammenarbeit mit der Firma FoRx Therapeutics die Wirkungsmechanismen der PARP-Inhibitoren seziert.

Die Wissenschaftler verwendeten zwei Klassen von PARP-Inhibitoren, die die enzymatische Aktivität von PARP - nämlich die Synthese der Zuckerkette, die als Alarmsignal dient - auf identische Weise blockieren, aber PARP nicht mit der gleichen Intensität an die DNA binden. Das Team beobachtete, dass beide Inhibitoren Krebszellen mit gleicher Wirksamkeit abtöteten, dass aber der Inhibitor, der PARP nur schwach an die DNA bindet, für gesunde Zellen weitaus weniger toxisch ist.

"Dieses Wissen wird es ermöglichen, sicherere Behandlungsmethoden zu entwickeln."

Thanos Halazonetis, ordentlicher Professor UNIGE

’Wir haben herausgefunden, dass PARP nicht nur als Alarmsignal fungiert, um DNA-Reparaturproteine zu rekrutieren. Es greift auch ein, wenn sich abnormale DNA-Strukturen infolge von Kollisionen zwischen verschiedenen ’Maschinen’ bilden, die denselben DNA-Abschnitt lesen oder kopieren’, erklärt Michalis Petropoulos, Postdoktorand am Departement für Molekular- und Zellbiologie der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Genf und Erstautor der Studie.

Bei der Anwendung einer Anti-PARP-Behandlung wird dieses Warnsignal zur Verhinderung von Kollisionen nicht ausgelöst. Diese Kollisionen zwischen den ’Maschinerien’ führen zu vermehrten DNA-Schäden, die in den Krebszellen nicht repariert werden können, da ihnen die BRCA-Reparaturproteine fehlen. Die zweite Aktivität der Anti-PARP-Therapien, bei der die PARPs auf der DNA eingefangen werden, führt ebenfalls zu DNA-Schäden, die von den Zellen repariert werden müssen. Diese Reparatur wird jedoch nicht von den BRCA-Reparaturproteinen übernommen, weshalb sowohl normale als auch Krebszellen abgetötet werden.

’Wir haben also herausgefunden, dass die Hemmung der Enzymaktivität ausreicht, um Krebszellen zu töten, während das Einfangen - wenn PARP fest an die DNA gebunden ist - auch normale Zellen tötet und somit für die Toxizität dieser Medikamente verantwortlich ist’, fasst Thanos Halazonetis, der die Studie leitete, zusammen. ’Dieses Wissen wird es ermöglichen, sicherere PARP-Inhibitoren zu entwickeln, die die enzymatische Aktivität von PARP hemmen, ohne es an die DNA zu binden’.