Ein neues Antikoagulans ohne Blutungsrisiko

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Ein Team der Universität Genf hat in Zusammenarbeit mit der Universität Sydney ein neuartiges Antikoagulans entwickelt, dessen Wirkung schnell gestoppt werden kann.

Ein neues Antikoagulans ohne Blutungsrisiko
Die Behandlung mit Antikoagulanzien ist für die Behandlung verschiedener Krankheiten wie Herzerkrankungen, Schlaganfälle und Venenthrombosen von entscheidender Bedeutung. Die derzeitigen Optionen bergen jedoch ein erhöhtes Risiko für schwere Blutungen. Ein Team der Universitäten Genf (UNIGE) und Sydney hat einen neuen gerinnungshemmenden Wirkstoff sowie sein dazugehöriges ’Gegenmittel’ entwickelt. Dieser Ansatz könnte die Verwendung von Antikoagulanzien, insbesondere in der Chirurgie, revolutionieren. Der Mechanismus der Aktivierung und Deaktivierung des Wirkstoffs könnte auch in der Immuntherapie eingesetzt werden. Die Ergebnisse wurden in NatureBiotechnology veröffentlicht.

Die Behandlung mit Antikoagulanzien ist für die Behandlung zahlreicher Erkrankungen wie Herzerkrankungen, Schlaganfälle und Venenthrombosen von entscheidender Bedeutung. Die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten wie Heparin und Warfarin haben jedoch erhebliche Nachteile, darunter die Notwendigkeit einer regelmäßigen Überwachung der Blutgerinnung und das Risiko schwerer Blutungen bei einer Überdosierung. Etwa 15% der Notbesuche im Krankenhaus wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen sind auf Komplikationen bei der Behandlung mit Antikoagulanzien zurückzuführen (ca. 235.000 Fälle pro Jahr in den USA), was die Bedeutung der Entwicklung neuer, sichererer und wirksamerer Behandlungsmöglichkeiten unterstreicht.

Dieser Fortschritt geht über ein neues Antikoagulans und sein Gegenmittel hinaus. Er kann auch auf andere therapeutische Ziele zugeschnitten werden.

Die Gruppe von Nicolas Winssinger, ordentlicher Professor an der Abteilung für organische Chemie der naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Genf, hat in Zusammenarbeit mit Richard Payne, Professor an der Universität Sydney, kürzlich einen neuen gerinnungshemmenden Wirkstoff entwickelt, der von einem ’Antidot’ begleitet wird, mit dem sich seine Wirkung schnell und gezielt aufheben lässt. Der neue Wirkstoff, der in Nature Biotechnology vorgestellt wurde, besteht aus zwei Molekülen, die auf unterschiedliche Stellen des Thrombins abzielen, einem Protein, dessen Wirkung für die Blutgerinnung verantwortlich ist. Nach der Bindung an Thrombin hemmen die beiden Moleküle gemeinsam dessen Aktivität, wodurch seine gerinnungsfördernde Wirkung verringert wird. Das Antidot greift ein, indem es diese beiden Moleküle spaltet und so die Wirkung des Wirkstoffs neutralisiert.

’Dieser Fortschritt geht über die Entwicklung eines neuen Antikoagulans und seines zugehörigen Antidots hinaus. Der vorgeschlagene supramolekulare Ansatz ist von bemerkenswerter Flexibilität und kann leicht an andere therapeutische Ziele angepasst werden. Er ist insbesondere im Rahmen der Immuntherapie vielversprechend’, erklärt Nicolas Winssinger, der die Arbeit geleitet hat.

Eine Revolution für die Chirurgie

Dieses neue Antikoagulans könnte insbesondere eine zuverlässigere und leichter anwendbare Alternative bei chirurgischen Eingriffen bieten. Das in diesem Bereich üblicherweise verwendete Heparin ist eine Mischung aus Polymeren unterschiedlicher Länge, die aus dem Darm von Schweinen gewonnen werden. Daraus ergibt sich eine Wirkung mit einer hohen Variabilitätsrate, die die Durchführung von Gerinnungstests während der Operationen erforderlich macht. Da es synthetischen Ursprungs ist, könnte das von der Universität Genf entwickelte neue Antikoagulans die mit Heparin verbundenen Reinheits- und Verfügbarkeitsprobleme lösen.

Dieses Konzept könnte im Bereich der Immuntherapie von großem Interesse sein.

Einer der Fortschritte dieser Arbeit besteht in der Verwendung von Peptidnukleinsäure (PNA) zur Bindung der beiden Moleküle, die an Thrombin binden. Zwei PNA-Stränge können sich über relativ schwache und leicht zu brechende Bindungen zusammenfügen. Das Forschungsteam hat gezeigt, dass es durch die Einführung von korrekt bezeichneten freien ANP-Strängen möglich ist, die beiden an Thrombin gebundenen und miteinander assoziierten Moleküle zu dissoziieren. Der freie ANP-Strang deaktiviert somit die Wirkung des Wirkstoffs. Dies ist eine bedeutende Innovation auf diesem Gebiet.

Nützlich für die Immuntherapie

Über die Problematik der Antikoagulation hinaus könnte dieses supramolekulare Konzept der Aktivierung/Deaktivierung des Wirkstoffs auch im Bereich der Immuntherapie von großem Interesse sein, insbesondere bei CAR-T-Therapien. Obwohl diese in den letzten Jahren einen der größten Fortschritte in der Behandlung bestimmter Krebsarten darstellten, ist ihre Verwendung mit dem Risiko eines signifikanten Durchdrehens des Immunsystems verbunden, das bis zum Tod der Patientin oder des Patienten führen kann. Die Fähigkeit, die Behandlung mit einem zugänglichen Gegenmittel schnell zu deaktivieren, könnte daher einen entscheidenden Fortschritt bei der Verbesserung der Sicherheit und Wirksamkeit dieser Therapien darstellen.

30. Apr. 2024