Durch die Identifizierung von Mechanismen, die den für die Leukämie verantwortlichen Zellen eigen sind, hat ein französisch-schweizerisches Team ein neues Mittel zur Bekämpfung der Leukämie gefunden.
Die akute myeloische Leukämie ist eine der tödlichsten Krebserkrankungen. Der Grund dafür ist die große Resistenz der leukämischen Stammzellen, die sie verursachen, gegen Behandlungen. Ein Team der Universität Genf , des Universitätskrankenhauses Genf (HUG) und des Inserm hat einen großen Durchbruch erzielt, indem es einige der genetischen und energetischen Besonderheiten dieser Zellen identifiziert hat, insbesondere einen spezifischen Prozess der Eisennutzung. Letzterer konnte von den Wissenschaftlern auch blockiert werden, was zum Tod oder zur Schwächung der Leukämiestammzellen führte, ohne die gesunden Zellen zu erreichen. Diese Ergebnisse, die in Science Translational Medicine veröffentlicht wurden, ebnen den Weg für neue therapeutische Strategien.
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste Krebserkrankung des Blutes und des Knochenmarks bei Erwachsenen. Sie wird durch eine Ansammlung unreifer Zellen verursacht, die die gesunden Blutzellen (rote und weiße Blutkörperchen sowie Blutplättchen) schnell zerstören und ersetzen. Bei der Hälfte der Betroffenen unter 60 Jahren verläuft die Krankheit tödlich, bei 85 % über 60 Jahren.
Diese Ergebnisse ebnen den Weg für ein neues therapeutisches Ziel und dessen klinische Anwendung.
Ein Grund für die negative Prognose ist das Vorhandensein sogenannter ’schlafender’ oder ’queszierender’ Leukämiestammzellen (LSC), die sich den verfügbaren Chemotherapien entziehen. Sie sind oft unsichtbar und können nach einer zunächst erfolgreichen Behandlung "aufwachen" und die Krankheit reaktivieren. Die Entwicklung von Therapien, die direkt auf sie abzielen, ist daher eine große Herausforderung für die Forschung. Die Mechanismen, die ihnen zugrunde liegen, sind jedoch nur unzureichend verstanden.
Ein Team der Universität Genf, des HUG und des Inserm hat genetische und metabolische Merkmale identifiziert, die für CSL typisch und beeinflussbar sind. Damit liefert es neue Erkenntnisse und Handlungsmöglichkeiten zur Bekämpfung der Krankheit. Diese Ergebnisse, die in Science Translational Medicine veröffentlicht wurden, ebnen den Weg für ein neues therapeutisches Ziel und seine klinische Anwendung.
Eine unverwechselbare genetische Signatur
Mit Hilfe fortschrittlicher Bioinformatik-Techniken und in Zusammenarbeit mit dem Team von Dr. Petros Tsantoulis von der Onkologie-Abteilung des Universitätsklinikums Genf (HUG) haben wir zunächst festgestellt, dass diese ruhenden Zellen eine einzigartige genetische Signatur mit 35 Genen enthalten. Bei der Verwendung dieser Signatur in großen klinischen Datenbanken von AML-Patientinnen und -Patienten konnten wir zeigen, dass diese Signatur stark mit der Prognose der Krankheit verbunden ist’.Er ist assoziierter Professor am Departement für Medizin und am Centre de recherche translationnelle en onco-hématologie (CRTOH) der Medizinischen Fakultät der Universität Genf sowie am Swiss Cancer Center Léman (SCCL) und stellvertretender Universitätsarzt in der Onkologieabteilung des Universitätsspitals Genf, der die Arbeit geleitet hat.
Einen bestimmten ’Nährstoff’ blockieren
Die Studie zeigt auch einen metabolischen Unterschied zwischen ruhenden und aktiven Leukämiestammzellen auf. Im Allgemeinen lösen die Zellen, um zu überleben, chemische Reaktionen aus, die bestimmte Nährstoffe abbauen und so Energie erzeugen. Dies geschieht auch durch ’Autophagie’, einen Prozess der Selbstbeseitigung von Abfallstoffen, der es ihnen ermöglicht, sich auch dann weiter zu ernähren, wenn keine Nährstoffe von außen zur Verfügung stehen. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass ruhende Leukämiestammzellen auf ’Ferritinophagie’ angewiesen sind, eine spezifische Form der Autophagie, die auf Ferritin abzielt, das das wichtigste Speichermolekül für Eisen ist.
Wenn dieses Protein gehemmt wird, ist die Wahrscheinlichkeit größer, dass die Leukämie-Stammzellen absterben.
’Dieser Prozess wird durch ein Protein namens NCOA4 vermittelt. Es steuert die Verfügbarkeit von Eisen in den Zellen. Wenn wir dieses Protein genetisch oder chemisch hemmen, beobachten wir, dass Leukämiezellen, insbesondere schlafende Stammzellen, eher absterben, während gesunde Blutstammzellen intakt bleiben’, enthüllt der Inserm-Forscher Clément Larrue, ehemaliger Postdoktorand in der Gruppe von Jérôme Tamburini, derzeit Postdoktorand am Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, und Erstautor der Studie.
Auf dem Weg zu klinischen Studien
Experimente mit Mausmodellen haben bestätigt, dass die Blockierung des NCOA4-Proteins das Tumorwachstum, die Lebensfähigkeit und die Selbsterneuerung von Leukämiestammzellen reduziert. Eine gezielte Hemmung der Ferritinophagie über diesen Weg könnte daher eine vielversprechende therapeutische Strategie darstellen. Die Verbindung, die zur Blockierung von NCOA4 verwendet wird, befindet sich in der frühen Entwicklungsphase für zukünftige klinische Studien unter der Leitung eines der Mitautoren der Studie, Jun Xu, Professor an der Sun Yat-Sen Universität in China.
Für das Team der Universität Genf wird die weitere Arbeit darin bestehen, die Mechanismen der Ferritinophagie und ihren Zusammenhang mit der Mitophagie, einem weiteren Schlüsselmechanismus zur Regulierung der CSL, weiter zu erforschen. Diese neue Forschungsphase wird von der Krebsliga Schweiz unterstützt.
24. Jul. 2024
