Wissenschaftler der Universität Genf enthüllen, wie Separase, ein Schlüsselenzym bei der Zellteilung, für eine genaue Trennung der Chromosomen sorgt.
Die Zellteilung ist ein äusserst präziser Prozess: In jedem Zyklus muss das genetische Material gleichmässig auf die beiden Tochterzellen verteilt werden. Zu diesem Zweck werden die verdoppelten Chromosomen, die sogenannten Schwesterchromatiden, vorübergehend durch einen Kohäsinring verbunden, bevor sie getrennt werden. Forscher der Universität Genf haben in Zusammenarbeit mit dem National Cancer Institute (NCI) und der University of California in San Francisco (UCSF) den Mechanismus entschlüsselt, durch den die Separase, eine Art ’molekulare Schere’, das Cohesin erkennt und durchtrennt. Diese Arbeit, die in der Zeitschrift Science Advances veröffentlicht wurde, trägt zu einem besseren Verständnis der Fehler bei der Trennung von Chromosomen bei, die bestimmte Krebsformen verursachen.
Bevor sich eine Zelle teilt, dupliziert sie ihre Chromosomen. Diese identischen Kopien, die sogenannten Schwesterchromatiden, bleiben vorübergehend durch Cohesin verbunden - einen Ring aus mehreren Proteinen, der die beiden Chromatiden bis zu ihrer Trennung zusammenhält. Wenn die Zelle bereit ist, sich zu teilen, greift die Separase, die wie eine molekulare Schere wirkt, ein und durchtrennt eines der Proteine im Ring, das SCC1-Protein. Dadurch ermöglicht sie die Trennung der Chromatiden und eine ausgewogene Verteilung der DNA auf die beiden Tochterzellen. Jeder Fehler in diesem Prozess kann die Stabilität des Genoms gefährden und zu schweren Erkrankungen, insbesondere Krebs, führen.
Unsere Experimente haben gezeigt, dass diese Phosphat-Separase-Wechselwirkungen den Komplex stabilisieren und die Spaltung von SCC1 beschleunigen, wodurch eine schnelle und präzise Trennung der Chromosomen gewährleistet wird.
Das Team von Andreas Boland, Professor am Departement für Molekular- und Zellbiologie der naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Genf, interessiert sich dafür, wie die Separase ihre Zielstrukturen erkennt und spaltet. In Zusammenarbeit mit dem National Cancer Institute (NCI) und der University of California in San Francisco (UCSF) enthüllt sie nun die Struktur des Komplexes aus menschlicher Separase und dem Protein SCC1.
Neuartige Kartierung der menschlichen Separase
mit Hilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) - einer hochmodernen Technik, die es ermöglicht, biologische Proben in ihrem nativen Zustand mit einer Auflösung nahe am Atom zu betrachten - machte das Team die Interaktion zwischen Separase und SCC1 sichtbar und identifizierte die Spaltungsstellen dieses Proteins auf atomarer Ebene. während zwei SCC1-Spaltstellen bereits identifiziert worden waren, bestimmt unsere Studie deren genaue Lage", erklärt Jun Yu, Oberassistent am Departement für Molekular- und Zellbiologie der naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Genf und Co-Erstautor der Studie.
Die biochemischen und strukturellen Analysen zeigten auch mehrere ’Andockstellen’ auf der Separase-Oberfläche, an denen SCC1 vor der Spaltung andockt. An diesen Andockstellen sind fünf Phosphatbindungszonen beteiligt, die die phosphorylierten Reste von SCC1 erkennen. ’Unsere Experimente haben gezeigt, dass diese Phosphat-Separase-Wechselwirkungen den Komplex stabilisieren und die Spaltung von SCC1 beschleunigen, wodurch eine schnelle und präzise Trennung der Chromosomen gewährleistet wird’, so Sophia Schmidt und Margherita Botto, Doktorandin und Postdoktorandin in der Gruppe von Andreas Boland und Mitautorinnen der Studie.
Krankheiten der Zellteilung verstehen
’Unsere Arbeit liefert eine solide strukturelle Grundlage, um zu verstehen, wie die Separase reguliert wird und wie sie ihre Ziele erkennt’, schlussfolgert Andreas Boland, der die Studie leitete. Diese Erkenntnisse ebnen den Weg für die Erforschung neuer Medikamente, die die Aktivität der Separase modulieren sollen. Ein besseres Verständnis der Andockstellen könnte letztendlich zur Entwicklung spezifischer Inhibitoren führen, die die unkontrollierte Zellteilung - ein Schlüsselmerkmal der Krebsentstehung - blockieren können.
Die Forschungsergebnisse werden veröffentlicht in
Science Advances
DOI: 10.1126/sciadv.ady9807
