Lokalisierung von BRCA-Genmutationen zur besseren Behandlung von Eierstockkrebs

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 (Image: Pixabay CC0) (Image: Pixabay CC0)

Ein internationales Team hebt hervor, wie wichtig die Lokalisierung von BRCA-Mutationen für die Behandlung von Eierstockkrebs ist.

Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2, die bei 1 von 400 bzw. 1 von 800 Personen vererbt werden, erhöhen das Risiko für bestimmte Krebsarten wie Eierstock-, Brust-, Bauchspeicheldrüsen- oder Prostatakrebs erheblich. Im Jahr 2016 hat sich eine neue Klasse von Medikamenten, die PARP-Inhibitoren, als äußerst wirksam gegen Tumore erwiesen, die mit einer BRCA-Mutation in Verbindung stehen. Bei fast der Hälfte der Frauen mit Eierstockkrebs tritt die Krankheit jedoch innerhalb von fünf Jahren erneut auf. Ein internationales Team unter der Leitung der Universität Genf , des Universitätskrankenhauses Genf (HUG), des Krebszentrums Centre Léon Bérard in Lyon, des Instituts Curie, der französischen Kooperationsgruppe ARCAGY-GINECO und des europäischen ENGOT-Konsortiums untersuchte die genetischen Daten von 233 Patientinnen. Dies geschah im Rahmen der klinischen Phase-III-Studie vor der Markteinführung des PARP-Inhibitors Olaparib zusammen mit Bevacizumab, einem Medikament, das bereits gegen Eierstockkrebs eingesetzt wird. Die Forscher/innen fanden heraus, dass der Erfolg der PARP-Inhibitoren von der genauen Lokalisierung der Mutation auf dem Gen abhängt. Diese Ergebnisse, die in der Zeitschrift Annals of Oncology zu lesen sind, zeigen, dass eine Medizin mit sehr hoher Präzision im Bereich der Onkologie möglich ist.

Die Gene BRCA1 und BRCA2 kodieren für Proteine, die an der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen - einer besonders schweren Schädigung der DNA - beteiligt sind, und spielen somit eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität der Zellen. Wenn sie mutiert sind, sind die Zellen weniger in der Lage, die beschädigte DNA zu reparieren, was die Entstehung von Krebs begünstigt.

Die daraus resultierenden Krebserkrankungen sind besonders aggressiv", sagt Dr. Intidhar Labidi-Galy, Forscherin am Departement für Medizin und am Zentrum für translationale Forschung in der Onko-Hämatologie der Medizinischen Fakultät, stellvertretende Chefärztin der Onkologieabteilung des Universitätsspitals Genf und Korrespondenzautorin der Studie. ’Eierstockkrebs, der oft eine sehr schlechte Prognose hat, ist eine der häufigsten Krebserkrankungen bei Frauen, die eine Mutation in einem dieser beiden Gene tragen’.

Die kürzlich erfolgte Markteinführung von PARP-Inhibitoren - insbesondere von Olaparib - stellt einen bedeutenden therapeutischen Durchbruch dar. Zum ersten Mal wurde eine Behandlung angeboten, die zu einem erheblichen Gewinn an Gesamtüberlebenszeit führt. Frühere Studien hatten zwar gezeigt, dass PARP-Hemmer bei BRCA1- und BRCA2-Krebs sehr wirksam sind, aber bei fast der Hälfte der Patientinnen trat der Krebs erneut auf. Warum ist das so? Das wollten wir hier herausfinden", fügt sie hinzu.

Ungleich wirksame Medikamente

Das Forschungsteam führte eine detaillierte Analyse der BRCA1- und BRCA2-Mutationen bei 233 Patientinnen durch, die an der klinischen Phase-III-Studie PAOLA-1 teilnahmen, die der Markteinführung von Olaparib in Kombination mit einem anderen Medikament zur Behandlung von Eierstockkrebs, dem anti-angiogenen Bevacizumab, vorausgeht. Die Patientinnen litten an Eierstockkrebs im fortgeschrittenen Stadium und trugen alle eine Mutation des BRCA1-Gens (159 Patientinnen) oder des BRCA2-Gens (74 Patientinnen).

Wir beschlossen, die Genauigkeit unserer Analysen zu erhöhen, indem wir die Mutationen detailliert beschrieben und vor allem den Unterschied zwischen denjenigen, die auf das Medikament ansprechen, und denjenigen, die weniger empfindlich sind", erklärt Isabelle Ray-Coquard, Professorin für Onkologie am Krebszentrum Centre Léon Bérard und der Universität Claude-Bernard in Lyon, die die Arbeit betreut hat. Der Unterschied liegt darin, wo die Mutation im Gen lokalisiert ist: Wenn die Mutation in einer DNA-Bindungsdomäne lokalisiert ist, ist das Medikament viel wirksamer. DNA-Bindungsdomänen sind spezielle Proteinmotive, die an die DNA binden können und an der Regulierung der Genexpression beteiligt sind.

PARP-Inhibitoren zielen darauf ab, eine Anhäufung von DNA-Brüchen in den mutierten Zellen zu erzeugen, so dass diese schnell absterben, bevor sie bösartige Tumore bilden können", erläutert Dr. Manuel Rodrigues, praktischer Arzt am Institut Curie und Co-Erstautor des Artikels. oeEs scheint, dass Mutationen in der DNA-Bindungsdomäne diesen Prozess beschleunigen und die Wirksamkeit des Medikaments deutlich erhöhen.

Eine internationale akademische Studie

Diese Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit einer hochpräzisen Medizin im Bereich der Onkologie. oeEs ist unbestreitbar, dass diese Klasse von Medikamenten bei einem Großteil der Patientinnen äußerst wirksam ist - einige scheinen völlig geheilt zu sein, während sie vor einigen Jahren noch dem Untergang geweiht gewesen wären, und 90% der Personen mit einer Mutation auf einer DNA-Bindungsdomäne des BRCA1-Gens hatten zum Zeitpunkt der Analyse keinen Rückfall erlitten. Es ist jedoch wichtig, den genauen Wirkmechanismus der Medikamente zu verstehen und die Behandlungen auf der Grundlage des genetischen Profils der Patientinnen und Tumore zu verfeinern. Hier erweist sich die Lokalisierung der Mutation als der Schlüsselpunkt’, fasst Isabelle Ray-Coquard zusammen.

Diese internationale akademische Studie stellt die erste ihrer Art dar und ist Teil des Ansatzes der Präzisionsonkologie, bei der die Entschlüsselung des Genoms der Kranken und der Tumore von entscheidender Bedeutung ist. Letzteres ermöglicht eine bessere Ausrichtung auf kranke Zellen durch die Entwicklung spezifischer Inhibitoren, die auch dazu beitragen, die Nebenwirkungen zu begrenzen.

28 Nov. 2022