Wichtiger Proteinkomplex für Immunreaktion in 3D sichtbar gemacht

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 Bildung des Inflammasoms durch Zusammenlagerung des Proteins ASC zu einer lange

Bildung des Inflammasoms durch Zusammenlagerung des Proteins ASC zu einer langen Faser. (Bild: Universität Basel, Biozentrum)

Unser angeborenes Immunsystem beseitigt innerhalb kürzester Zeit eindringende Krankheitserreger. Sobald ein Erreger im Körper entdeckt wird, setzt ein Proteinkomplex, das Inflammasom, die Abwehrreaktion in den Immunzellen in Gang. Durch die Kombination zweier hochauflösender Methoden konnten Forscher vom Biozentrum der Universität Basel nun die atomare Struktur eines wichtigen Teils des Inflammasoms entschlüsseln, wie sie in der Zeitschrift «PNAS» berichten.

Das angeborene Immunsystem stellt das erste Hindernis für unerwünschte Eindringlinge dar. Zu dessen Truppen gehören unter anderem die Fresszellen, auch Makrophagen genannt. Sie erkennen durch spezifische Rezeptoren die Erreger und leiten ein Abwehrprogramm in die Wege. Eine zentrale Rolle spielt dabei das Inflammasom. Dieser Proteinkomplex löst Entzündungsreaktionen aus, die zum Absterben der infizierten Zelle führen und so der Verbreitung des Erregers stoppen. Die Forscher um Prof. Sebastian Hiller vom Biozentrum der Universität Basel haben nun zwei klassische Methoden der Strukturaufklärung kombiniert und damit ganz neue Einblicke in den Aufbau des Inflammasom-Komplexes in 3D gewinnen können.

Protein bildet lange Fäden in der Zelle

In den Makrophagen übernimmt das Inflammasom die Funktion eines Vermittlers. Denn sobald die Rezeptoren der Zelle Moleküle von Krankheitserregern erkannt haben, werden zelluläre Proteine rekrutiert, die schliesslich den Inflammasom-Komplex bilden. Ein wichtiges Bindeglied in diesem Komplex ist das kleine Protein ASC. Dieses Protein, das durch die Rezeptoren rekrutiert wird, besteht aus zwei verschiedenen Abschnitten. Während es sich mit dem einen Abschnitt zu einer eine lange Faser zusammenlagert, aktiviert der andere Proteinabschnitt entzündungsfördernde Enzyme, sogenannte Caspasen. Sie sind für eine erfolgreiche Abwehr der Infektion von zentraler Bedeutung.

Strukturaufklärung durch Kombination von Techniken

Bislang wurde die 3D-Struktur der ASC-Proteinfaser mit Daten modelliert, die ausschliesslich durch Kryoelektronenmikroskopie gewonnen wurden. «Um die atomare Struktur der ASC-Proteinfaser und ihre Dynamik aufzuklären, haben wir deshalb einen ganz neuen Weg beschritten», erklärt Hiller. «Durch die Kombination von Kryoelektronenmikroskopie, welche am C-CINA durchgeführt wurde, und NMR-Spektroskopie erhielten wir Strukturdaten, die sich gegenseitig ergänzen und uns ein sehr detailliertes Bild von der Proteinfaser liefern. So können wir auch den übergang von der löslichen zur filamentären Form bei atomarer Auflösung beschreiben. Der integrative Ansatz war hier der Schlüssel zum Erfolg», so Hiller.

Lange Proteinfasern verstärken Signal

Bislang gab es nur wenige Informationen über den molekularen Aufbau des ASC-Komplexes. «Unsere Experimente in Makrophagen zeigen, dass sich die ASC-Proteine spiralförmig zusammenlagern und so die Faserstruktur ausbilden», sagt Prof. Petr Broz, Mitautor der Studie. «Wir vermuten, dass die langen Fasern die Signalweiterleitung in der Zelle verstärken. Denn da die Proteinabschnitte, welche Caspasen aktivieren, aus der Oberfläche der ASC-Proteinfaser herausragen, kann eine Faser gleichzeitig eine Vielzahl von Caspasen aktivieren, die schliesslich den Entzündungsprozess vorantreiben. Wie das genau geschieht, dem gehen wir zurzeit auf den Grund.»

Genaue Kenntnisse über den Bauplan des Inflammasoms sind auch für das Verständnis autoinflammatorischer Erkrankungen wichtig, die durch eine überschiessende Reaktion des angeborenen Immunsystems verursacht werden.

Originalbeitrag

Lorenzo Sborgi, Francesco Ravotti, Venkata P. Dandey, Mathias S. Dick, Adam Mazur, Sina Reckel, Mohamed Chami, Sebastian Scherer, Matthias Huber, Anja Böckmann, Edward H. Egelman, Henning Stahlberg, Petr Broz, Beat H. Meier, and Sebastian Hiller
Structure and assembly of the mouse ASC inflammasome by combined NMR spectroscopy and cryo-electron microscopy
PNAS (2015), doi: 10.1073/pnas.1507579112


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