Wissenschaftler der EPFL haben ein evolutionäres 3D-Organoidmodell geschaffen, das die Schlüsselmerkmale der frühen Entwicklungsstadien der Gliedmassen nachbildet. Sie enthüllen damit, wie ein spezialisiertes Signalzentrum sowohl die zelluläre Identität als auch die Gewebeorganisation bestimmt.
In den frühen Entwicklungsstadien baut der Embryo die Organe des Körpers auf, indem er chemische Signale zwischen verschiedenen Zelltypen austauscht. Bei der Bildung der Gliedmassen sendet ein dünner Streifen Hautzellen an der Oberfläche der Struktur, die sogenannte "ektodermale Apikalleiste" CAE), Signale aus, die die darunter liegende Population lenken, wenn sie wächst und Knochen, Knorpel und Bindegewebe bildet.
Die CAE ist schwer zu untersuchen, da sie sich nur kurz im Embryo bildet und mehrere Arten von Signalmolekülen gleichzeitig absondert. Diese Interaktionen in Embryonen zu untersuchen ist komplex, weshalb Wissenschaftler häufig auf Organoide zurückgreifen. Diese winzigen, im Labor gezüchteten Organe bieten eine kontrollierte Möglichkeit, das Verhalten von Zellen und ihre Interaktion während der Gewebebildung zu untersuchen.
Doch die meisten organoiden Modelle, die mit den Gliedmassen verwandt sind, konzentrierten sich nur auf das Mesoderm und liessen die CAE und andere Hautzellen (Oberflächenektoderm), die die Bildung der Gliedmassen orchestrieren, ausser Acht. "Ohne die Merkmale des CAE-Signalzentrums zu untersuchen, ist es unmöglich, vollständig zu verstehen, wie die Zellschicksale der Gliedmassen koordiniert werden oder wie sich das Gewebe im Körper positioniert und seine Form erhält", erklärt Prof. Can Aztekin.
An der EPFL leitete Can Aztekin (heute am Friedrich-Miescher-Labor der Max-Planck-Gesellschaft ) ein Team, das dreidimensionale Organoide, sogenannte "Budoiden", herstellte. Diese weisen mehrere Merkmale von sich entwickelnden Gliedmassen auf, darunter Symmetriebruch (erster Schritt der Gliedmassenbildung) und frühe Knorpelbildung. Die Studie wurde in Science Advances veröffentlicht.
Zur Herstellung der Budoiden züchteten die Wissenschaftler Mischkulturen aus embryonalen Stammzellen von Mäusen, die Populationen von Oberflächenektoderm und CAE-ähnlichem Mesoderm produzierten, also alle Zelltypen, die in einer sich entwickelnden Gliedmasse vorkommen. Sobald diese Zellen aggregiert waren, organisierten sie sich selbst in dreidimensionalen Strukturen und schufen so Budoiden. Die Forscherinnen und Forscher nutzten dieses System dann, um zu untersuchen, wie CAE-ähnliche Zellen die emergente Organisation des Gewebes steuern.
Die Wissenschaftler stellten Budoiden her, indem sie gemischte Stammzellkulturen züchteten, die auf natürliche Weise die wichtigsten Zelltypen bildeten, die an den frühen Stadien der Gliedmassenentwicklung beteiligt sind. Dann liessen sie sie sich zu einfachen 3D-Strukturen zusammensetzen. Diese Konfiguration ermöglichte es ihnen, das Gewebe zu beobachten, wie es begann, eine Gliedmasse zu bilden, und den Knorpel zu unterscheiden. Sie konnten auch testen, wie die CAE-ähnlichen Zellen diese Ereignisse beeinflussten, indem sie das System zerlegten und kontrolliert wieder aufbauten. Auf diese Weise erhielten sie eine bessere Vorstellung davon, wie die ersten Wachstumssignale die allerersten Stadien der Gliedmassenbildung orchestrieren.
Budoiden bieten ein praktisches System zur Analyse, wie Signalzentren wie die CAE die frühe Gewebebildung beeinflussen. Sie ermöglichen die Untersuchung von Aspekten der Embryonalentwicklung, die zuvor schwer zu untersuchen waren, wie z. B. die Zellkoordination, die Bildung der ersten Strukturen und des Knorpels. Die Auswirkungen gehen über die Grundlagenforschung hinaus und könnten medizinische Anwendungen im Zusammenhang mit der Modellierung angeborener Fehlbildungen, dem Testen von Chemikalien, die die Entwicklung von Gliedmassen beeinträchtigen könnten, und sogar der Förderung der Regeneration eröffnen.
"Budoiden bieten eine ethischere Alternative für die Erforschung der Gliedmassenentwicklung, ein Bereich, der sich stark auf Tiere gestützt hat", sagt Can Aztekin. Da diese auf Stammzellen basierenden Methoden die Hauptmerkmale embryonaler Gewebe nachbilden, können viele Experimente, die früher eine grosse Anzahl von Embryonen erforderten, nun in kontrollierten organoiden Systemen durchgeführt werden , ohne auf Tiere zurückgreifen zu müssen. Dies ermöglicht mechanistische Studien mit hohem Durchsatz und trägt dazu bei, den Einsatz von Tieren in der Entwicklungsforschung zu ersetzen oder zu verringern."
Referenzen
Evangelia Skoufa, Jixing Zhong, Kelly Hu, Oliver Kahre, Georgios Tsissios, Louise Carrau, Antonio Herrera, Albert Dominguez Mantes, Marion Leleu, Alejandro Castilla-Ibeas, Hwanseok Jang, Martin Weigert, Gioele La Manno, Matthias Lutolf, Marian Ros, Can Aztekin. Specialized signaling centers direct cell fate and spatial organization in a mesodermal organoid model. Science Advances 28. November 2025. DOI: 10.1126/sciadv.ady7682
