Wissenschaftler der EPFL haben herausgefunden, dass die Veränderung der "Wicklung" der DNA in den Neuronen Erinnerungen bei Mäusen aktivieren oder deaktivieren kann.
Unsere Erfahrungen hinterlassen Spuren im Gehirn, die in kleinen Zellgruppen, den sogenannten Engrammen, gespeichert werden. Man geht davon aus, dass diese Engramme die Informationen einer Erinnerung enthalten und reaktiviert werden, wenn wir uns erinnern. Ein besonders interessanter Aspekt für die Erforschung des Gedächtnisses und des altersbedingten oder traumatischen Gedächtnisverlusts.
Gleichzeitig wissen die Wissenschaftler, dass die Lernbiologie mit epigenetischen Veränderungen einhergeht, d.h. mit der Art und Weise, wie die Zelle die Gene reguliert, indem sie chemische "Post-its" auf der DNA anbringt.
Es bleibt jedoch die Frage, ob der epigenetische Zustand eines einzelnen Gens seinerseits eine Veränderung des Gedächtnisses bewirken kann.
Ein Team unter der Leitung von Prof. Johannes Gräff vom Labor für Neuroepigenetik der EPFL kombinierte die CRISPR-basierte Genkontrolle mit einer Technik zur Markierung von Engrammzellen bei Mäusen. Sie konzentrierte sich auf Arc, ein Gen, das Neuronen dabei hilft, ihre Verbindungen zu anderen Neuronen anzupassen. Durch das Anvisieren der Kontrollregion von Arc stellte sich das Team die Frage, ob das Einstellen seines epigenetischen "Schalters" das Gedächtnis direkt verändern könnte.
Ein "epigenetischer Schalter"
Die Forscherinnen und Forscher entwickelten spezialisierte CRISPR-basierte Werkzeuge, die die Aktivität von Arc in den Gedächtnisneuronen entweder reduzieren oder erhöhen können. Einige, wie das KRAB-MeCP2-Werkzeug, sollten die Genaktivität hemmen, indem sie repressive Markierungen anbrachten, die die DNA weniger zugänglich machten, während andere die DNA öffneten und das Gen aktivierten. Diese Werkzeuge stellten in erster Linie einen "epigenetischen Schalter" für das Arc-Gen dar.
Sie verwendeten dann harmlose Viren, um diese Werkzeuge direkt in den Hippocampus der Mäuse zu liefern, ein zentrales Hirnareal für die Speicherung und den Abruf von Gedächtnisleistungen. Die Mäuse wurden dann darauf trainiert, einen bestimmten Ort mit einem leichten Elektroschock an den Pfoten zu verbinden. Indem sie den epigenetischen Zustand von Arc in den Neuronen veränderten, konnten die Wissenschaftler sehen, ob sich die Tiere an den Elektroschock erinnerten oder nicht. Ausserdem fügten sie einen "Sicherheitsschalter" hinzu, der die Bearbeitung rückgängig machen und den Zustand des Gedächtnisses zurücksetzen konnte.
Die Studie zeigt, dass die epigenetische Hemmung von Arc in den Engrammzellen die Mäuse am Lernen hindert, während seine Verstärkung ihr Gedächtnis stärkt. Diese Veränderungen könnten im selben Tier umgekehrt werden, was zeigt, dass dieser epigenetische "Schalter" die Ausprägung des Gedächtnisses verstärken oder verringern kann. Selbst tagealte Erinnerungen, die oft schwer zu verändern sind, konnten auf diese Weise verändert werden. Auf molekularer Ebene bewirkte die Bearbeitung Veränderungen in der Aktivität von Arc und seiner DNA-Wicklung, die mit den Verhaltenseffekten übereinstimmten.
Kontrolle der Gedächtnisausprägung
Die Studie ist der erste direkte Beweis dafür, dass die Veränderung des epigenetischen Zustands in Gedächtniszellen notwendig und ausreichend ist, um die Expression des Gedächtnisses zu kontrollieren. Sie legt neue Methoden zur Erforschung der Art und Weise nahe, wie Erinnerungen gespeichert und verändert werden, was letztlich auch auf den Menschen anwendbar sein könnte.
In Zukunft könnten ähnliche Ansätze den Wissenschaftlern helfen, die Bedingungen besser zu verstehen, unter denen die Gedächtnisverarbeitung nicht richtig funktioniert, wie bei der posttraumatischen Belastungsstörung (PTSD), bei Erinnerungen im Zusammenhang mit Drogenmissbrauch oder bei Gedächtnisproblemen, die bei neurodegenerativen Erkrankungen auftreten.
Referenzen
Davide M. Coda, Lisa Watt, Liliane Glauser, Mykhailo Y. Batiuk, Allison M. Burns, Cora L. Stahl, Lok Y. Wong, Johannes Gräff. Cell-type and locus-specific epigenetic editing of memory expression. Nature Genetics 29. Oktober 2025. DOI: 10.1038/s41588-025-02368-y
