Verheissungen und Grenzen von Organoiden in der wissenschaftlichen Forschung

Seit fast 15 Jahren haben Organoide, dreidimensionale Gewebe, die in vitro aus menschlichen Stammzellen gezüchtet werden, vielversprechende Aspekte in der biomedizinischen Forschung gezeigt. Ein revolutionäres Werkzeug, das jedoch nicht in der Lage ist, die Verwendung von Tiermodellen vollständig zu ersetzen

Als Matthias Lütolf 2010 an einer wissenschaftlichen Lesung von Professor Hans Clevers an der EPFL teilnahm, war er "hin und weg". Angesichts dieses grossen Namens der Molekulargenetik und Pioniers der Organoidforschung entdeckte der junge Professor für Gewebetechnik die Fähigkeit von Stammzellen, einen Teil des Darmepithels neu zu bilden. Wäre es möglich, dass dreidimensional gezüchtete Zellagglomerate in der Lage sind, einige grundlegende Funktionen des menschlichen Darms nachzubilden - Die Möglichkeiten für die wissenschaftliche Forschung scheinen dann riesig zu sein. Matthias Lütolf hat seinen Weg gefunden, wie eine wachsende Zahl von Wissenschaftlern auf der ganzen Welt in den letzten 15 Jahren.

Um dies zu erkennen, muss man nach Basel reisen, in einen der berühmten Türme des Pharmakonzerns Roche, wo Matthias Lütolf nach 18 fruchtbaren Jahren an der EPFL seine Mikroskope und Reagenzgläser abgestellt hat. In einem Labyrinth von Gängen, die den Labyrinthen der Lausanner Universität in nichts nachstehen, stellt er ein Labor nach dem anderen des Roche-Instituts für Humanbiologie vor, das er 2022 mitbegründete. Für das ungeübte Auge ist es schwierig zu erkennen, was sich in diesen grossen Brutkästen verbirgt: kleine formlose Klumpen, die in Petrischalen zusammengekauert sind und kaum grösser als eine Erbse sind. Dennoch sind die Namen auf den Etiketten wohlbekannt: Gehirn, Darm, Leber, Niere. Bei 37 Grad Celsius, der Körpertemperatur des Menschen, auf Schüttlern gelagert, um den fehlenden Blutfluss zu kompensieren, sind sie Organoide

Chancen

"Es gibt mindestens zwei sehr vielversprechende Aspekte bei Organoiden. Der erste ist ihre einzigartige Fähigkeit, die menschliche Biologie zu modellieren, da sie aus menschlichen Zellen hergestellt werden können. Dies eröffnet viele Möglichkeiten für die translationale Forschung (bei der wissenschaftliche Entdeckungen in medizinische Behandlungen umgesetzt werden). Der zweite Aspekt ist die Möglichkeit, in einer Petrischale ein Gewebe direkt zu beobachten und präzise zu manipulieren, das die gleichen Eigenschaften wie das Gewebe des menschlichen Körpers aufweist. Auf der Ebene der Biologie heben Organoide die Relevanz auf ein neues Niveau und ermöglichen die Modellierung von Prozessen, die mit herkömmlichen In-vitro-Studien nicht möglich sind", erklärt Matthias Lütolf. Im Vertrauen auf das Potenzial und mit Unterstützung von Roche hat sein Team sogar eine "Organoid-Farm" ins Leben gerufen, die darauf abzielt, automatisch Zehntausende von Organoiden pro Charge am Fliessband zu produzieren, wodurch die Kosten und die langwierige und abschreckende Handarbeit bei der Produktion drastisch reduziert werden.

Wissenschaftler hier und in anderen Teilen der Welt arbeiten intensiv daran, das fehlende Gewebe einzuführen und dafür zu sorgen, dass das Darmorganoid mehr einem funktionierenden Organ ähnelt.

Matthias Lütolf

Doch Vorsicht, nicht alles verwechseln: Organoide sind keinesfalls "Mini-Organe", die in verkleinertem Massstab die Funktionalität eines menschlichen Organs nachbilden würden. Bisher sind sie weder vaskularisiert noch inerviert, entwickeln sich nicht in einem funktionierenden Immunsystem, das für die Erforschung komplexer Krankheiten von entscheidender Bedeutung ist, und es fehlen viele der Gewebe und Zellen, die ein Organ zum Funktionieren bringen. Vor allem aber sind sie nicht miteinander verbunden. "Wenn wir den Darm als Beispiel nehmen, reproduziert das Organoid nur die äussere Schicht, die die Barriere zwischen der Umwelt und dem Körper darstellt. Das ist das, was wir züchten, ein Epithelgewebe. Aber Wissenschaftler hier und in anderen Teilen der Welt arbeiten intensiv daran, das fehlende Gewebe einzuführen und das Darm-Organoid mehr wie ein funktionierendes Organ aussehen zu lassen. Es gibt noch viel zu tun", kommentiert Matthias Lütolf, der weiterhin an der EPFL lehrt und zwei Forschungsprojekte in Zusammenarbeit mit Gruppen der Universität behalten hat

Starkes Modell

Je nach wissenschaftlicher Fragestellung ist also das Organoid-Modell, wie es heute existiert, in der Regel ausreichend. Dies gilt auch für Assistenzprofessorin Fides Zenk , die an der EPFL den Lehrstuhl NeuroNA für Epigenomik von neurologischen Entwicklungsstörungen innehat. "Organoide tauchten zur Zeit meiner Promotion auf und sie schienen sehr leistungsfähige Modelle zu sein, um die frühe Entwicklung des menschlichen Gehirns zu untersuchen, was ebenfalls eines meiner Hauptinteressen war." Seit 2023 hat sie ein Labor am Biotech-Campus in Genf eröffnet, wo sich ihre Forschung auf Hirnorganoide konzentriert, um zu verstehen, wie epigenetische Modifikatoren die frühen Entscheidungen über die Entwicklung von Gehirnzellen beeinflussen.

Die ersten Schritte der Gehirnentwicklung in einem menschlichen Embryo sind uns völlig verborgen. In meinem Bereich verfüge ich mit den Organoiden über das optimale Modell

FIdes Zenk

Wie mehrere Wissenschaftler im Team von Matthias Lütolf verwendet auch das Labor von Fides Zenk menschliche, erwachsene, induzierte pluripotente Stammzellen (IPSC), die im Labor gezüchtet und umprogrammiert werden, sodass sie sich in jede beliebige Zelle des menschlichen Körpers, einschliesslich Neuronen, differenzieren können. Durch Aggregation dieser Zellen in einer Matrix entstehen Organoide von Teilen des Gehirns, die die allerersten Entwicklungsstufen rekapitulieren können. "Diese Schritte in einem menschlichen Embryo sind uns völlig verborgen, wir haben keinen Zugang dazu. In meinem Bereich habe ich das optimale Modell", sagt Fides Zenk

Zukunft der Biotechnologie

Ohne eine neue alternative Wundermethode zu sein, die es ermöglicht, die menschliche Biologie zu verstehen und Heilmittel in einer Petrischale ohne Tiermodelle oder ethische Überlegungen zu finden, gehören Organoide voll und ganz in die Zukunft der Biotechnologie. An der EPFL haben sich viele Laboratorien ihrer angenommen, wie das Labor von Assistenzprofessor Wouter Karthaus, der die Biologie von Prostata- und Brustdrüsenkrebs durch die Kombination von Organoidkulturen, Mausmodellen und Genomik zu verstehen sucht.

Das Zentrum für PhänoGenomik , das die Tierversuche an der EPFL verwaltet, ist ebenfalls in die Bresche gesprungen und wird 2024 das SCOL -Labor eröffnen, das einen allen Forschungsgruppen der Universität zugänglichen gemeinsamen Kulturraum für die Kultivierung von Organoiden und Stammzellen bietet. Und im Krebsforschungszentrum Agora in der Nähe des Universitätskrankenhauses Lausanne arbeitet die Technologieplattform für Bioengineering und Organoide Hand in Hand mit den Gruppen der EPFL, der Universität Lausanne und der Universität Genf, um die Nutzung dieses Modells zu demokratisieren. "Wir arbeiten mit den Nutzern zusammen, um sie wissenschaftlich zu unterstützen und ihnen noch fremde Bereiche zu erschliessen, damit die Eintrittsbarriere für die Nutzung von Organoiden oder komplexen In-vitro-Modellen gesenkt werden kann", beschreibt Gaspard Pardon, der Leiter des Zentrums

Notwendigkeit des Tiermodells

"Man kann die Relevanz des Modells und vor allem seine Reproduzierbarkeit in Frage stellen, aber die Organoide bieten bereits Lösungen an. In der Lage zu sein, auf die Humanbiologie überzugehen, ist ein grosser Vorteil. Zum Beispiel wirken viele Medikamente, die bei Tieren funktionieren, nicht beim Menschen, weil die Biologie anders ist. Dennoch reichen die Organoide noch nicht aus, um die Tiermodelle vollständig zu ersetzen, die insbesondere zur Validierung systemischer Aspekte weiterhin notwendig sind", fährt Gaspard Pardon fort.

Die Labore für Grundlagen- und angewandte Forschung sind noch weit davon entfernt, auf Tiermodelle wie Mäuse und Fische verzichten zu können, um komplexe biologische Fragen zu untersuchen, da diese trotz ihrer Einschränkungen die beste Alternative zur Untersuchung des menschlichen Körpers darstellen. "Ich bin zurückhaltend, wenn es darum geht, mich über den Zeitplan für die Ersetzung der Tierforschung durch Organoide zu äussern. Mit ihnen können wir die Biologie ganzer Organismen nicht modellieren. Es gibt Fragen, die wir nur in einem echten Organismus, einem Tier, beantworten können. Es wird Zeit brauchen, um realistischere Modelle zu entwickeln, die letztendlich einen grossen Einfluss auf den Ersatz haben werden", sagt Mathias Lütolf.

"Man darf nicht vergessen, dass die Forschung an Organoiden auf den Schultern von Riesen steht. Viele Fragen und Konzepte der Entwicklungsbiologie, mit denen wir vertraut sind und die wir mit Organoiden zu replizieren versuchen, wurden in anderen Systemen wie Drosophila oder Mäusen erforscht. Sie sind nicht so leicht zu ersetzen", ergänzt Fides Zenk. Sein Labor schliesst die Möglichkeit nicht aus, seine Forschung zu einem späteren Zeitpunkt mit Mäusen zu ergänzen, um längere Phasen der neuronalen Entwicklung nach der Geburt zu rekapitulieren.