Immunologen der Universität Genf haben das bisher ungeahnte Antitumor-Potenzial der CD4-T-Zellen entdeckt. Ein wichtiger Schritt in Richtung neuartiger Immuntherapien.
Die Immuntherapie, die auf die Stärkung der körpereigenen Abwehrkräfte abzielt, erlebt bei der Bekämpfung von Krebs einen bemerkenswerten Aufschwung. Die meisten dieser Therapien basieren auf CD8-T-Lymphozyten, den sogenannten ’Killerzellen’, die kranke Zellen eliminieren können. Ein Team der Universität Genf hat jedoch einen anderen Weg erforscht: den der CD4-T-Zellen. Diese Lymphozyten wurden lange Zeit als einfache Helferzellen betrachtet und ihr therapeutisches Potenzial wurde in den Hintergrund gedrängt. Wissenschaftler haben jedoch herausgefunden, dass diese Zellen auch eine starke Fähigkeit besitzen, Krebszellen zu zerstören, während sie andere Immunzellen weiterhin unterstützen. Mit Hilfe von Zelltechniken gelang es dem Team, die Zellen so umzuprogrammieren, dass sie auf einen Tumormarker abzielen, der bei vielen Krebsarten sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern vorkommt. Diese Ergebnisse, die in der Fachzeitschrift Science Advances veröffentlicht wurden, ebnen den Weg für eine schnellere Behandlungsstrategie, die bei einer grösseren Anzahl von Patienten angewendet werden kann.
CD4-T-Lymphozyten, die traditionell als Helferzellen angesehen werden, produzieren Moleküle, die die Arbeit anderer Immunzellen unterstützen. Sie erleichtern beispielsweise deren Funktionen, Migration oder Vermehrung im Körper. Neuere Arbeiten des Teams von Camilla Jandus, Assistenzprofessorin am Departement für Pathologie und Immunologie, am Zentrum für Entzündungsforschung und am Zentrum für translationale Forschung in der Onkohämatologie der Medizinischen Fakultät der Universität Genf, zeigen nämlich, dass ihre Rolle weitgehend unterschätzt wurde.
Diese Zellen zielen nicht nur effektiv auf das Melanom, sondern auch auf Lungen-, Eierstock-, Sarkom- und Gehirnkrebs ab, während sie gesunde Zellen schonen.
In Zusammenarbeit mit der Abteilung für Onkologie CHUV-UNIL und der Lausanner Zweigstelle des Ludwig Instituts für Krebsforschung untersuchten die Wissenschaftler der Universität Genf die molekularen Eigenschaften von CD4-T-Lymphozyten, die Menschen mit Melanomen (Hautkrebs) entnommen worden waren. Sie identifizierten eine einzigartige Untergruppe, die einen T-Zell-Rezeptor (TCR) trägt, der ein tumorzellspezifisches Antigen, NY-ESO-1, effektiv erkennen kann. Dieser TCR wurde dann isoliert und in anderen CD4-T-Zellen künstlich exprimiert.
wir haben dann die Wirksamkeit dieser modifizierten Zellen gegen Krebszellen sowohl in vitro als auch in Tiermodellen untersucht", erklärt Camilla Jandus. die Ergebnisse sind beeindruckend: Sie wirken nicht nur gegen Melanome, sondern auch gegen Lungen-, Eierstock-, Sarkom- und Gehirnkrebs, während gesunde Zellen geschont werden. Dies zeigt, dass TCR-modifizierte CD4-T-Zellen neben ihrer Helferrolle auch direkt gegen Tumore vorgehen können’.
Der grosse Vorteil eines weit verbreiteten Allels
Das HLA-System ist eine Gruppe von Genen, die für die Immunerkennung verantwortlich sind. Jeder Mensch erbt verschiedene Versionen dieser Gene, die sogenannten Allele. ’Sie codieren für Zelloberflächenproteine, die HLA-Moleküle, die es den T-Zellen ermöglichen, gesunde Zellen von mit Krankheitserregern infizierten Zellen oder Tumorzellen zu unterscheiden’, erläutert die Forscherin. die Wirksamkeit von T-Zell-Therapien hängt also davon ab, ob die Patienten über das spezifische HLA-Allel verfügen, das das Tumorantigen präsentiert. Das NY-ESO-1-Antigen, das von unserem TCR erkannt wird, wird jedoch von einem Allel präsentiert, das von der Hälfte der Bevölkerung europäischer Herkunft getragen wird, während andere HLA-Allele nur 10 bis 15 % aufweisen.’ Dadurch erhöht sich die Zahl der Kranken, die von einer solchen Therapie profitieren könnten, erheblich, zumal das Zielantigen bei zahlreichen Krebsarten exprimiert wird.
Hoffnung für erwachsene und pädiatrische Krebserkrankungen
Das Team um Camilla Jandus bereitet derzeit eine erste klinische Studie zur Zelltherapie auf der Grundlage der veränderten CD4-T-Zellen und des TCR vor. Ziel ist es, verschiedene Krebsarten einzuschliessen, die das NY-ESO-1-Antigen exprimieren. Zunächst wird ein HLA-Test das Vorhandensein des richtigen Allels überprüfen, dann werden die Tumore analysiert, um die Expression des Antigens zu bestätigen. Anschliessend werden CD4-T-Zellen entnommen, im Labor so verändert, dass sie das TCR exprimieren, vermehrt und dann den Patienten wieder injiziert.
Camilla Jandus plant jedoch noch einen weiteren Schritt: Sie will eine Bank mit gebrauchsfertigen TCR-veränderten Immunzellen von gesunden Spendern und Spenderinnen aufbauen, die vor allem bei aggressiven Krebserkrankungen wertvolle Zeit sparen würde. Diese Strategie könnte auch den Weg für die Behandlung bisher unheilbarer Krebserkrankungen ebnen, insbesondere bei Kindern: Die ersten In-vitro-Tests an pädiatrischen Neuroblastomen sind vielversprechend.
Diese Forschungsarbeiten wurden von der ISREC Foundation im Rahmen des ISREC Tandem Programms und der Fondazione San Salvatore unterstützt.
