Dans le code génétique qui définit notre biologie, même une petite erreur de répétition peut compromettre l’ensemble du système. Dans la maladie de Huntington, une séquence d’ADN spécifique se développe de manière incontrôlée, déclenchant une neurodégénérescence progressive. Dans une contribution produite en collaboration avec laRegione, le professeur Petr Cejka, chef de groupe à l’Institut de recherche en biomédecine de Bellinzone (IRB) affilié à l’USI et professeur titulaire à l’université de Lugano en Suisse, explique comment son équipe est parvenue à reconstruire ce mécanisme d’expansion in vitro, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles stratégies préventives pour stopper la maladie avant l’apparition des symptômes.
La maladie de Huntington, caractérisée par des déficits moteurs et cognitifs et des troubles psychiatriques, résulte d’une erreur répétitive. Littéralement. Une séquence de trois lettres - CAG - apparaît dans l’ADN des personnes qui héritent de cette maladie neurodégénérative, qui, au lieu de rester stable, tend à s’allonger avec le temps.
les personnes atteintes de la maladie de Huntington héritent d’un certain nombre de répétitions de leurs parents", explique Petr Cejka, chef de groupe à l’Institut de recherche en biomédecine (IRB) affilié à l’université de Lugano à Bellinzone et professeur titulaire à l’université de la Suisse italienne. "Ensuite, au cours de la vie, en particulier dans le cerveau, ces répétitions peuvent s’étendre davantage. Lorsqu’elles atteignent un seuil critique, la maladie se manifeste" Chez les personnes en bonne santé, cette séquence - le triplet CAG - est présente dans l’ADN en un nombre limité et stable de répétitions ; chez les personnes atteintes de la maladie, cependant, ce nombre est nettement plus élevé et représente la véritable signature génétique de la maladie de Huntington.
Un tournant
C’est précisément ce "saut" - l’expansion progressive des répétitions - que le laboratoire de Cejka vient de clarifier, en reconstituant le mécanisme moléculaire dans des conditions contrôlées. dans une éprouvette, avec des protéines purifiées, nous pouvons mélanger les composants avec de l’ADN et reproduire de nombreux éléments du processus d’expansion".
Il s’agit d’un résultat important non seulement pour la recherche fondamentale, mais aussi parce qu’il rend enfin testable une étape qui est restée mystérieuse pendant des décennies. Le tournant s’est produit lors de l’observation d’un détail crucial : où et comment certaines protéines affectent l’ADN.
"L’expérience clé consistait à utiliser un substrat d’ADN spécifique et à combiner les protéines adéquates. Nous avons remarqué que les protéines coupaient l’ADN à un endroit très précis : ce point nous a permis de comprendre comment l’expansion se produit".
Pourquoi cela a-t-il pris autant de temps ? "Il s’agissait principalement d’un problème technique", explique Petr Cejka. "L’un des complexes protéiques clés, MutL - formé à partir de MLH1 et MLH3 - était extrêmement difficile à obtenir en laboratoire. Lorsque nous avons réussi à le produire, les portes de la recherche biochimique se sont ouvertes". Les principaux acteurs moléculaires - MLH3, MSH3 et PMS1 - étaient déjà connus de la communauté scientifique en tant que "modificateurs génétiques" de la maladie. "La nouveauté de notre travail est de comprendre plus précisément comment ces facteurs favorisent l’expansion de l’ADN. En d’autres termes, il ne s’agit pas seulement de savoir qui est impliqué, mais aussi comment il agit.
Des perspectives concrètes
La question qui vient ensuite, inévitablement, concerne la thérapie. Cejka est très prudent : "La route est longue. Identifier le fonctionnement au niveau moléculaire ne signifie pas que l’on dispose immédiatement d’un traitement. Il faut trouver un moyen d’interférer avec ce mécanisme : avec une molécule, ou avec une approche de thérapie génique". Et il y a un autre n½ud décisif : la spécificité. chez un patient, un médicament peut avoir des effets non spécifiques et atteindre d’autres cibles. C’est pourquoi la sélectivité devient cruciale". Or, c’est précisément la reconstruction "en éprouvette" qui peut accélérer l’étape suivante : la recherche de médicaments inhibiteurs. "Nous disposons désormais d’un système qui nous permet d’ajouter des inhibiteurs potentiels et de vérifier si la réaction est effectivement bloquée. C’est un concept simple, mais puissant : transformer un phénomène biologique complexe en un test répétable et mesurable sur lequel on peut travailler. Qu’est-ce que cela pourrait signifier, de manière réaliste, pour les patients ? La perspective la plus concrète est de ne pas traiter lorsque les symptômes sont présents, mais de prévenir ou de retarder leur apparition. "Si un médicament ou une thérapie génique existait, les porteurs d’un nombre intermédiaire de répétitions, donc à risque, pourraient être traités précocement, afin de prévenir l’apparition de la maladie".
Pas seulement la maladie de Huntington
Cette découverte ne modifie pas notre compréhension du moment où la maladie "commence", mais renforce l’idée qu’il est important d’intervenir tôt.
"Malheureusement, il n’existe actuellement aucun traitement pour la maladie de Huntington", rappelle M. Cejka. "Par conséquent, l’objectif de la communauté clinique est de développer des stratégies qui empêchent l’apparition de la maladie. Le phénomène de l’instabilité génétique n’affecte pas seulement la maladie de Huntington. "Il existe plusieurs autres maladies liées à l’instabilité des triplets. Je pense qu’il y en a plus de cinquante", explique-t-il. Et il cite des troubles bien connus comme le syndrome de l’X fragile et l’ataxie de Friedreich : des mutations différentes, mais une logique moléculaire similaire. Derrière ces recherches se cache un parcours scientifique construit entre l’Europe et les États-Unis. Cejka raconte que sa décision de revenir en Suisse, après son doctorat à Zurich et un postdoc aux États-Unis, a été facilitée par un financement du Fonds national de la recherche : "C’était une opportunité unique parce que le paquet comprenait des fonds pour le laboratoire. Dès le premier jour, nous avons pu embaucher des étudiants et commencer immédiatement". Ses recherches, qui portent sur les mécanismes de réparation de l’ADN et la stabilité génomique, ont des implications qui vont bien au-delà des maladies rares : les mêmes processus sont à l’origine du cancer et de nombreuses autres maladies. "Nous avons besoin de la réparation de l’ADN pour maintenir le génome en bonne santé", explique-t-il. "Mais en cas de cancer, certaines cellules deviennent dépendantes de voies de réparation spécifiques, qui peuvent devenir des cibles thérapeutiques. Un équilibre délicat : protéger l’ADN dans les cellules saines, cibler la réparation dans les cellules cancéreuses.
Les défis quotidiens comprennent également la complexité technique : "Aujourd’hui, la recherche requiert de nombreuses compétences. Même avec dix personnes dans un groupe, on ne peut pas tout approfondir. Les collaborations internationales sont essentielles : nous travaillons sur un aspect, d’autres collègues à l’étranger le complètent avec des techniques spécialisées".
Au-delà de la recherche
En dehors du laboratoire, Cejka trouve un contrepoids dans la nature : marcher, courir, cultiver des plantes. "Cela m’aide à me détendre et à trouver des idées", explique-t-il. "L’idée à l’origine de l’un de nos premiers articles publiés dans Nature il y a une dizaine d’années m’est venue en courant. Je me souviens encore de l’endroit exact où cela s’est produit". Et aux jeunes chercheurs, il laisse un conseil simple mais concret : "Soyez curieux et choisissez des projets qui vous passionnent. Et trouvez de bons collègues : la science est un travail d’équipe".
Contenu produit par l’Institut de recherche en biomédecine (IRB) de Bellinzone, affilié à l’USI, en collaboration avec laRegione.
