Une protéine empêche les cellules de sonner l’alarme contre leur ADN

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Une protéine empêche les cellules de sonner l’alarme contre leur ADN

Les cellules se défendent contre l’intrusion d’ADN viral, mais pas contre leur propre matériel génétique. Des scientifiques de l’EPFL montrent quel mécanisme leur permet de faire la différence.

Pour se multiplier, les virus injectent leur matériel génétique dans la cellule de leur hôte. Une fois cet ADN dans le liquide intracellulaire, la cellule déclenche un mécanisme de défense connu sous le nom de "voie cGAS-STING": la protéine cGAS, également présente dans le liquide, se lie à l’ADN intrus; cela entraîne la production d’une molécule, laquelle se lie à la protéine STING pour, finalement, induire une réponse immunitaire sous forme d’inflammation.

Mais parfois, c’est l’ADN de la cellule elle-même qui se retrouve dans le liquide intracellulaire, en contact avec cGAS - par exemple après une rupture accidentelle du noyau. Dans ce cas, la cellule n’active pas la voie cGAS-STING. Des scientifiques de l’EPFL ont découvert le mécanisme qui permet à la cellule de réagir différemment face à son ADN et à celui d’un pathogène. Elle évite ainsi les contre-offensives inutiles. Publiée dans Science, cette découverte révèle de nouveaux rouages dans un mécanisme complexe, impliqué dans la réponse inflammatoire.

L’équipe d’Andrea Ablasser - en collaboration avec les laboratoires de Beat Fierz et Mahmut Sakar - a mis au jour le rôle central d’une petite protéine connue sous le nom de BAF. Les scientifiques montrent qu’en se liant à l’ADN, elle empêche la protéine cGAS de faire de même. De cette manière, elle sappe la première étape de la réaction immunitaire.

La protéine BAF renforce la structure du noyau cellulaire. Elle connecte le contenu - l’ADN - et le contenant - l’enveloppe. Quand les scientifiques l’éliminent dans des cellules de culture, le noyau se rompt et l’ADN de la cellule entre en contact avec cGAS. Dans ce cas, la voie cGAS-STING s’active - exactement comme en présence de l’ADN d’un pathogène.

Il existe différentes méthodes pour provoquer la rupture des noyaux cellulaires - par exemple la pression mécanique. Mais seule l’élimination de la protéine BAF entraîne la réaction immunitaire, explique Baptiste Guey, co-premier auteur de l’étude. "Cela signifie que BAF est un élément majeur qui empêche la cellule de lancer l’alarme contre son propre ADN."

Ce mécanisme d’inhibition est important: si cGAS-STING est crucial pour nous protéger des infections, il doit aussi être tenu sous contrôle. "Les ruptures de noyau arrivent de temps à autre mais la cellule peut réparer les dégâts, explique Marilena Wischnewski, co-première auteure de l’étude. Si cGAS était activé à chaque fois, cela aurait des conséquences plus sérieuses."

Une affection génétique rare illustre les conséquences d’une activation excessive de cGAS: le syndrome d’Aicardi-Goutières. Fatale dans la plupart des cas, la maladie provoque des excès d’inflammation - comme si des pathogènes prenaient sans arrêt les cellules d’assaut.

BAF est également soupçonné de jouer un rôle dans certains cancers. Lorsqu’on trouve cette protéine en grande quantité dans les cellules tumorales, le prognostic de guérison serait moins favorable, explique Marilena Wischnewski. "BAF permet peut-être aux cellules cancéreuses d’être plus résistantes et d’échapper au système immunitaire, en empêchant l’activation de la voie cGAS-STING."

La protéine BAF est présente en quantités variables selon les types de cellule. Dans une prochaine étape, les scientifiques veulent enquêter sur ces variations. Il s’agit de mieux comprendre comment des tissus de diverses sortes réagissent aux infections et aux inflammations.

Références

Baptiste Guey, Marilena Wischnewski, Alexiane Decout, Kristina Makasheva, Murat Kaynak, Mahmut S. Sakar, Beat Fierz, Andrea Ablasser. BAF restricts cGAS on nuclear DNA to prevent innate immune activation. Science 14 August 2020.