Eine genaue Kartierung von Rückenmarksverletzungen

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Durch die Kombination von fortschrittlichen molekularen Kartierungstechnologien und KI haben Wissenschaftler in Nature einen Open-Source-"Atlas" veröffentlicht, der ein tiefgreifendes Verständnis der Biologie von Rückenmarksverletzungen bei Mäusen ermöglicht und den Weg für neue Therapien ebnet.

Wissenschaftler der EPFL haben einen Meilenstein auf dem Gebiet der Rückenmarksverletzungen erreicht, indem sie mit ihrem Open-Access-Projekt "Tabulae Paralytica" die zelluläre und molekulare Dynamik der Lähmung in einem nie dagewesenen Detailgrad kartiert haben. Gregoire Courtine und sein Team integrierten modernste Technologien der Zell- und Molekularkartierung mit künstlicher Intelligenz, um die komplexen molekularen Prozesse darzustellen, die in jeder einzelnen Zelle nach einer Rückenmarksverletzung (LMR) ablaufen. In Nature veröffentlicht , identifiziert diese grundlegende Arbeit nicht nur eine spezifische Gruppe von Neuronen und Genen, die eine wichtige Rolle bei der Heilung spielen, sondern schlägt auch eine wirksame Gentherapie vor, die aus diesen Entdeckungen abgeleitet wurde.

Zu wissen, warum Rückenmarksverletzungen praktisch nicht heilbar sind, hilft, die Bedeutung dieses Durchbruchs besser zu verstehen. Das menschliche Rückenmark ist eines der komplexesten biologischen Systeme, die der Wissenschaft bekannt sind. Es handelt sich um eine mechanische, chemische und elektrische Anordnung verschiedener Zelltypen, die harmonisch zusammenarbeiten, um eine Vielzahl neurologischer Funktionen zu erzeugen und zu regulieren, darunter auch einen natürlichen und eleganten Gang. Diese zelluläre Komplexität vergrößert die Herausforderungen bei der wirksamen Behandlung von Lähmungen, die durch eine Rückenmarksverletzung verursacht werden.

In dieser Studie wollten wir nicht mehr und nicht weniger als das biologische Verständnis von Rückenmarksverletzungen revolutionieren.

Grégoire Courtine


Bisher boten die herkömmlichen Methoden der Bildgebung und Kartierung nur einen allgemeinen Einblick in die zellulären Mechanismen von Rückenmarksverletzungen. Dieser Mangel an Spezifität verwischt jedoch die unterschiedlichen Rollen und Reaktionen der verschiedenen Zelltypen und hat die Entwicklung gezielter Therapien behindert, da Therapien nicht fein abgestimmt werden konnten, um spezifische Zelldynamiken zu behandeln.

"Mit dieser Studie wollten wir nicht mehr und nicht weniger als das biologische Verständnis von Rückenmarksverletzungen revolutionieren", sagt Grégoire Courtine. "Indem sie einen außergewöhnlich detaillierten Einblick in die zelluläre und molekulare Dynamik von Rückenmarksverletzungen bei Mäusen über Raum und Zeit hinweg bieten, schließen die vier Zellatlanten, aus denen die Tabulae Paralytica bestehen, eine historische Wissenslücke und ebnen den Weg für gezielte Behandlungen und eine verbesserte Heilung."

Unsere Daten stellen diese Vorstellung auf den Kopf und deuten auf eine wesentliche Schutzfunktion dieser Zellen hin, die zur Reparatur von Rückenmarksverletzungen genutzt werden kann.

Mark Anderson


Die erste Behandlung, die aus diesem neuen Verständnis der komplexen Zelldynamik der Lähmung hervorgeht, ist eine gezielte Gentherapie. Sie wurde in Zusammenarbeit mit Bernard Schneider, einem Kollegen am Neuro-X-Institut der EPFL, entwickelt und basiert auf einer wichtigen Entdeckung: Die Forscher stellten fest, dass ein bestimmter Typ von Stützzellen, die sogenannten Astrozyten, bei älteren Tieren ihre Fähigkeit verlieren, auf Verletzungen zu reagieren.

"Während eines Großteils der letzten hundert Jahre ging man davon aus, dass Astrozyten für die neuronale Reparatur ungünstig sind. Unsere Daten rütteln an dieser Vorstellung und deuten auf eine wesentliche Schutzfunktion dieser Zellen hin, die zur Reparatur von Rückenmarksverletzungen genutzt werden kann", sagt Mark Anderson von der EPFL, ein Hauptautor der Studie.

Vsx2-Neuronen sind bei weitem die interessanteste Neuronenpopulation für die Reparatur von Rückenmarksverletzungen.

Jordan Squair


Ein weiteres wichtiges Ergebnis ist die Identifizierung einer bestimmten Untergruppe von Neuronen, Vsx2 genannt, die von Natur aus so ausgestattet sind, dass sie die Heilung fördern.

"Unsere früheren Studien hatten uns in diese Richtung gelenkt, aber mit diesem neuen, verfeinerten Verständnis können wir nun mit Sicherheit sagen, dass die Vsx2-Neuronen weitgehend für die Reorganisation der neuronalen Schaltkreise verantwortlich sind, was bedeutet, dass sie bei weitem die interessanteste Neuronenpopulation für die Reparatur von Rückenmarksverletzungen sind", sagt Jordan Squair, ein weiterer Hauptautor der EPFL-Studie.

Um die erste vollständige Zellkarte von Rückenmarksverletzungen in Nagetiermodellen zu erstellen, setzten die Wissenschaftler zwei innovative Technologien ein. Die erste, die Einzelzellsequenzierung, ermöglicht es, die genetische Zusammensetzung jeder einzelnen Zelle zu untersuchen. Obwohl sie bereits seit über einem Jahrzehnt eingesetzt wird, haben die jüngsten Fortschritte es den Wissenschaftlern ermöglicht, den Prozess in bisher nicht gekannter Weise zu intensivieren und detaillierte Berichte über Millionen von Rückenmarkszellen zu erstellen.

Zweitens konnte mithilfe der räumlichen Transkriptomik, einer hochmodernen Technologie, die uns sagt, wo diese Zellaktivitäten stattfinden, die Karte auf das gesamte Rückenmark ausgedehnt werden, wobei der räumliche Kontext und die Beziehungen zwischen den verschiedenen Zelltypen erhalten blieben.

Sich auf künstliche Intelligenz stützen

Die neuen Daten sind so reichhaltig, dass neue Techniken des maschinellen Lernens entwickelt werden mussten, um ihre Komplexität zu nutzen. Dieser computergestützte Ansatz stützt sich auf künstliche Intelligenz, um nicht nur die unmittelbaren genetischen Reaktionen einzelner Zellen zu kartieren, sondern auch, um diese Reaktionen in der physischen und zeitlichen Landschaft des Rückenmarks zu verorten.

"Wir verfügen nun über eine detaillierte Karte, die uns nicht nur zeigt, welche Zellen beteiligt sind, sondern auch, wie sie interagieren und sich im Verlauf des Verletzungs- und Heilungsprozesses entwickeln", erklärt Jordan Squair. "Dieses umfassende Verständnis ist entscheidend für die Entwicklung von Behandlungen, die genau auf spezifische Zellen und einzigartige Anforderungen bei der Heilung verschiedener Läsionen zugeschnitten sind, und ebnet so den Weg für wirksamere und personalisierte Therapien."

Die "Tabulae Paralytica" stellen einen wichtigen Meilenstein in der Erforschung von EML dar. Sie verbinden wissenschaftliche Erkenntnisse mit technologischer Innovation, um neue Horizonte für das Verständnis und die Behandlung von EML zu eröffnen. Obwohl diese Studie an Nagetiermodellen durchgeführt wurde, dürften sich die gewonnenen Erkenntnisse in klinischen Anwendungen niederschlagen, für die Gregoire Courtine und sein Team seit über einem Jahrzehnt bedeutende Fortschritte erzielen.

Referenzen

Skinnider, Michael A., Matthieu Gautier, Alan Yue Yang Teo, Claudia Kathe, Thomas H. Hutson, Achilleas Laskaratos, Alexandra de Coucy, Nicola Regazzi, Viviana Aureli, Nicholas D. James, Bernard Schneider, Michael V. Sofroniew, Quentin Barraud, Jocelyne Bloch, Mark A. Anderson, Jordan W. Squair, and Grégoire Courtine. "Single-cell and spatial atlases of spinal cord injury in the Tabulae Paralytica". Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586­’024 -07504-y