Wissenschaftler der Universität Genf haben einen Algorithmus entwickelt, der das Risiko von Metastasen und Rückfällen bei Krebs vorhersagen kann.
Warum breiten sich manche Tumore aus, während andere lokal begrenzt bleiben? Die Mechanismen, die das Metastasierungspotenzial von Tumorzellen steuern, sind weitgehend unbekannt. Wissenschaftler der Universität Genf identifizierten anhand von Zellen von Dickdarmtumoren zunächst Kriterien, die das Risiko einer Metastasierung beeinflussen, und anschliessend Genexpressionssignaturen, mit denen sich die Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung abschätzen lässt. Anschliessend entwickelte das Team ein Tool für künstliche Intelligenz (MangroveGS), das diese Daten mit bisher unerreichter Zuverlässigkeit in Vorhersagen für zahlreiche Krebsarten umwandeln konnte. Diese Ergebnisse, die in Cell Reports veröffentlicht wurden, ebnen den Weg für eine präzisere Behandlung und die Entdeckung neuer therapeutischer Ziele.
ariel Ruiz i Altaba, ordentlicher Professor an der Abteilung für genetische und Entwicklungsmedizin der Medizinischen Fakultät der Universität Genf, der die Arbeit leitete, erklärt: ’Die Entstehung von Krebs wird häufig auf ’’anarchische Zellen’’ zurückgeführt. ’Allerdings muss man Krebs eher als eine fehlgeleitete Form der Entwicklung verstehen’, denn unter dem Einfluss genetischer und epigenetischer Veränderungen werden Programme, die während der Entwicklung des Organismus und des Gewebes unterdrückt wurden, wieder zum Leben erweckt und lassen einen Tumor entstehen.
Krebs ist also keineswegs ein anarchischer Unfall, sondern folgt einem geordneten Programm. die Herausforderung besteht also darin, die Schlüssel zu finden, um die Logik und die Form zu verstehen. Und im Falle von Metastasen die Merkmale der Zellen zu identifizieren, die sich vom Tumor trennen, um an anderer Stelle im Körper einen neuen zu bilden.
Nach dem Training erreichte das Modell eine Genauigkeit von fast 80% bei der Vorhersage von Metastasen und Rezidiven bei Darmkrebs.
Aufspüren von metastatischen Zellen
Metastasen sind nach wie vor die häufigste Todesursache bei den meisten Krebsarten, insbesondere bei Darm-, Brust- und Lungenkrebs. Das erste nachweisbare Anzeichen für einen metastatischen Prozess ist derzeit das Vorhandensein von zirkulierenden Tumorzellen im Blut oder im Lymphsystem. Dann ist es jedoch bereits zu spät, um ihre Ausbreitung zu verhindern. Ausserdem sind die Mutationen, die zur Entstehung der ursprünglichen Tumore führen, zwar gut verstanden, aber keine einzelne genetische Veränderung kann erklären, warum generell einige Zellen wandern und andere nicht.
die Schwierigkeit besteht darin, die komplette molekulare Identität einer Zelle aufzuschlüsseln - eine Analyse, die sie zerstört - und gleichzeitig ihre Funktion zu beobachten, was voraussetzt, dass sie am Leben bleibt’, erklärt Professor Ruiz i Altaba. dazu haben wir Tumorzellen isoliert, geklont und gezüchtet’, fügt Arwen Conod hinzu, Oberassistentin in der Abteilung für genetische und Entwicklungsmedizin der Medizinischen Fakultät der Universität Genf und Co-Erstautorin der Studie. ’Diese Klone wurden dann in vitro und in einem Mausmodell bewertet, um ihre Fähigkeit zu beobachten, durch einen echten biologischen Filter zu wandern und Metastasen zu erzeugen.’
Die Analyse der Expression von mehreren hundert Genen, die bei etwa 30 Klonen aus zwei primären Dickdarmtumoren durchgeführt wurde, ermöglichte die Identifizierung von Gradienten der Genexpression, die eng mit ihrem Migrationspotenzial verbunden sind. In diesem Zusammenhang hängt die genaue Einschätzung des Metastasierungspotenzials nicht vom Profil einer einzelnen Zelle ab, sondern von der Summe der Interaktionen zwischen verwandten Krebszellen, die ein Ensemble bilden.
Ein ultra-zuverlässiger Vorhersage-Algorithmus
Die erhaltenen Genexpressionssignaturen wurden in ein von dem Genfer Team entwickeltes Modell der künstlichen Intelligenz integriert. ’Die grosse Neuheit unseres Tools, das ’’Mangrove Gene Signatures’’ oder ’’MangroveGS’’ genannt wird, besteht darin, dass es Dutzende oder sogar Hunderte von Gensignaturen auswertet. Das macht es besonders resistent gegen individuelle Variationen’, erklärt Aravind Srinivasan, Assistent in der Abteilung für genetische und Entwicklungsmedizin der Medizinischen Fakultät der Universität Genf und Co-Erstautor dieser Studie.
Nach dem Training erreichte das Modell eine Genauigkeit von fast 80% bei der Vorhersage von Metastasen und Rezidiven bei Darmkrebs, ein Ergebnis, das weit über den bereits vorhandenen Werkzeugen lag. Darüber hinaus können die vom Darmkrebs abgeleiteten Signaturen auch das Metastasierungspotenzial anderer Krebsarten wie Magen-, Lungen- oder Brustkrebs vorhersagen.
Ein wichtiger Schritt für Klinik und Forschung
Mit MangroveGS werden lediglich Proben des Tumors entnommen, die Zellen können im Krankenhaus analysiert und ihre RNA sequenziert werden, und der Metastasierungsrisiko-Score wird über ein verschlüsseltes Mangrove-Portal, das die anonymisierten Daten analysiert, schnell an Onkologen und Patienten weitergeleitet. diese Informationen werden dazu beitragen, eine Überbehandlung von Patienten mit niedrigem Risiko zu vermeiden, Nebenwirkungen und unnötige Kosten zu reduzieren und gleichzeitig die Überwachung und Behandlung von Patienten mit hohem Risiko zu intensivieren", fügt Ariel Ruiz i Altaba hinzu. sie bietet auch die Möglichkeit, die Auswahl der Teilnehmer an klinischen Studien zu optimieren, wodurch die Anzahl der benötigten Freiwilligen verringert, die statistische Aussagekraft der Studien erhöht und ein therapeutischer Nutzen für die Patienten erzielt wird, die ihn am dringendsten benötigen.
Diese Arbeit wurde unter anderem mit der Unterstützung des Schweizerischen Nationalfonds (SNF), der Schweizerischen Stiftung für Krebsforschung und des DIP des Staates Genf durchgeführt.
Die Forschung wird veröffentlicht in
Cell Reports
DOI: 10.1016/j.celrep.2025.116834
