Amyloide sind Proteinaggregate, die sich im Körper bilden können und manchmal zu Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit führen. Diese Fibrillen können vielfältige Formen annehmen, die als "polymorph" bezeichnet werden, weshalb es schwierig ist, ihre Rolle bei Gesundheit und Krankheit zu verstehen. Ihre Fähigkeit, sich in verschiedene Strukturen zu verwandeln, macht sie sowohl interessant als auch komplex zu untersuchen.
Trotz ihrer Bedeutung sind die genauen Mechanismen, die dem Amyloid-Polymorphismus zugrunde liegen, noch immer unbekannt. Wissenschaftler haben traditionell zwei Haupttypen von Amyloidstrukturen erkannt: verdrillte Bänder und helikale Fibrillen. Diese Ansicht wird jedoch durch neue Forschungsergebnisse erweitert, die eine größere Komplexität aufzeigen.
Amyloidfibrillen können bei einer Vielzahl verschiedener Moleküle, wie z. B. Insulin, auftreten. Durch die Untersuchung von Insulinfibrillen haben Wissenschaftler der EPFL und der ETH Zürich einen wichtigen Fortschritt im Verständnis des Amyloidpolymorphismus gemacht. Ihre Arbeit zeigt, dass Amyloidfibrillen von Insulin sich zu komplexen Formen mit "gemischter Krümmung" verdrehen und verbiegen können, indem sie kleinere Proteinstränge in einer überlappenden Weise miteinander verflechten, die als "hierarchische Protofilamentverflechtung" bezeichnet wird.
Diese Forschung wurde von den Teams von Giovanni Dietler und Henning Stahlberg von der EPFL und Raffaele Mezzenga von der ETH Zürich durchgeführt. Sie wurde in der Zeitschrift Advanced Science veröffentlicht .
Um die Bildung von Insulin-Amyloidfibrillen zu untersuchen, setzten die Forscherinnen und Forscher die Rasterkraftmikroskopie (RKM) ein. Diese hochauflösende Bildgebungstechnik verwendet eine winzige mechanische Sonde, um die Oberfläche einer Probe im Nanometerbereich abzutasten und zu kartieren. Mit der MFA verfolgten sie den Fibrillationsprozess, indem sie dessen Entwicklung durch die typischen Stadien der Nukleation, des Wachstums und der Sättigung beobachteten.
Mithilfe einer detaillierten Analyse klassifizierten sie die Fibrillenmorphologie nach Höhe, Kreuzungsabstand und Amplitude. Mit diesem Ansatz konnten sie eine große Anzahl von mehrsträngigen Fibrillenstrukturen identifizieren, die einen komplexen Satz von Amyloidpolymorphismen enthüllten.
Die Studie ergab, dass Insulin-Amyloidfibrillen durch die Verflechtung von Protofilamenten und Protofibrillen - den kleinsten Einheiten der Fibrillen - gemischt gekrümmte Polymorphien bilden können. Protofilamente sind grundlegende Struktureinheiten, die aus Proteinmolekülen bestehen. Wenn sie sich aneinanderreihen und miteinander verdrehen, bilden sie Protofibrillen, die Zwischenstrukturen sind, die sich schließlich zu reifen Fibrillen verbinden.
Diese "hierarchische Verflechtung von Protofilamenten" beinhaltet sowohl eine Verdrehung als auch eine Biegung, wodurch komplexe Strukturen mit einzigartigen Merkmalen entstehen. Die Forscherinnen und Forscher stellten fest, dass diese Polymorphien mit gemischter Krümmung häufiger vorkommen als bisher angenommen, vor allem während längerer Inkubationszeiten.
Sie fanden auch heraus, dass die meisten Protofilamente und Insulinfibrillen eine Linksverdrehung aufweisen, ein Merkmal, das während der Fibrillenreifung bestehen bleibt, wodurch die Schicht der Chiralität (Links- oder Rechtshändigkeit) zu unserem Verständnis des Amyloidpolymorphismus hinzukommt.
Die Studie hat erhebliche Auswirkungen auf die Behandlung von mit Amyloiden verbundenen Krankheiten. Indem sie den komplexen Prozess der Protofilamentverflechtung klärt, identifiziert sie neue Ziele für therapeutische Interventionen. Über die Medizin und die Entwicklung von Medikamenten hinaus könnten diese Ergebnisse zur Entwicklung neuer Materialien auf der Grundlage von Amyloidfibrillen führen, mit potenziellen Anwendungen in den Bereichen Biotechnologie und Materialwissenschaft.
