Neue Proteine im Visier der Krebstherapie

Ein Team der Universität Genf hat zwei neue Proteine identifiziert, die die Genexpression regulieren. Ihre Fehlfunktion ist der Auslöser für bestimmte Krebserkrankungen.

Das reibungslose Funktionieren einer Zelle beruht vor allem auf dem genauen Ablesen bestimmter DNA-Sequenzen, die sie enthält. Wenn dieser Mechanismus der Genexpression nicht funktioniert, können unpassende Regionen des Genoms exprimiert werden, was zu Krebs und neurologischen Entwicklungsstörungen führt. Wissenschaftler der Universität Genf haben zwei Proteine identifiziert, die für die Regulierung dieses wichtigen Prozesses verantwortlich sind, und damit den Weg für vielversprechende Behandlungsmethoden geebnet, die wirksamer und weniger toxisch sind als die derzeit verfügbaren. Die Ergebnisse wurden in Nature Communications veröffentlicht.

Die menschliche DNA enthält mehr als 20.000 Gene und würde fast zwei Meter messen, wenn sie vollständig entrollt wäre. Damit eine solche Informationsmenge in den winzigen Raum einer Zelle - von 10 bis 100 Mikrometern - passt, muss sie komprimiert werden. Dies ist die Aufgabe des Chromatins, einer Ansammlung von Proteinen (oder ’Komplexen’), die die DNA verpacken und im Zellkern verdichten. In dieser Form ist die DNA jedoch unlesbar und daher funktionsunfähig. Es müssen andere Proteine eingreifen, um das Chromatin umzugestalten und den Zugang zur DNA-Sequenz zur richtigen Zeit am richtigen Ort zu ermöglichen, damit die Zelle die genetische Information ablesen kann, die ihre Funktion im Organismus bestimmt.

Beide Proteine könnten zu vielversprechenden, potenziell weniger toxischen therapeutischen Zielen für Krankheiten werden, die mit einem veränderten Remodelling verbunden sind.

Dieser epigenetische Mechanismus - d. h. die Genexpression - kann gestört werden. Dann kann eine ’falsche’ DNA-Region geöffnet werden und die Identität der Zelle, d. h. ihre Funktion, stören. dies ist beispielsweise bei Hautzellen zu beobachten", erklärt Simon Braun, Assistenzprofessor an der Abteilung für genetische und Entwicklungsmedizin der Medizinischen Fakultät der Universität Genf. ’Wenn ungeeignete Bereiche des Chromatins geöffnet werden, können Bereiche des Genoms, die eine abnormale Zellproliferation begünstigen, aktiviert werden und potenziell Hautkrebs verursachen. Wenn diese Fehlregulation in Neuronen während der Entwicklung auftritt, können auch bestimmte neurologische Störungen wie Autismus die Folge sein.’

Zwei Schlüsselproteine identifiziert

Durch ihre jüngsten Arbeiten haben Simon Braun und sein Team zwei Proteine - MLF2 und RBM15 - identifiziert, die für die Regulierung des Chromatinumbaus verantwortlich sind. ’Dies ist eine Premiere’, freut sich Hanna Schwämmle, Doktorandin an der Abteilung für genetische und Entwicklungsmedizin der Medizinischen Fakultät der Universität Genf und Erstautorin der Studie. ’Unsere Ergebnisse legen nahe, dass diese beiden Modulatoren zu vielversprechenden, potenziell weniger toxischen therapeutischen Zielen für Krankheiten werden könnten, die mit einem veränderten Remodelling verbunden sind.’

Um diese beiden Proteine ans Licht zu bringen, verwendeten die Wissenschaftler die CRISPR-Cas9-Screening-Methode. Dieses Gerät zur Bearbeitung des Genoms - eine Art Genschere, die 2012 von zwei Forscherinnen, einer französischen und einer amerikanischen, entdeckt wurde - ermöglicht es, Gene zu verändern oder zu deaktivieren und damit ihre Funktion in der Zelle aufzudecken. Mehr als 20.000 Gene wurden analysiert, bevor die beiden Gene, die für die Proteine MLF2 und RBM15 kodieren, identifiziert werden konnten. Das gesamte Experiment wurde an der Universität Genf durchgeführt.

der nächste Schritt wird sein, die Wirksamkeit des Targetings von MLF2 und RBM15 zu bewerten: Kann es Krebszellen abtöten oder nur ihre Vermehrung einschränken? Langfristig wird es darum gehen, die wirksamsten Moleküle zu finden, um die Dysfunktion des Chromatinumbaus zu beeinflussen", schloss Simon Braun.

Die Forschungsergebnisse werden in
Nature Communications veröffentlicht

DOI: 10.1038/s41467-025-60424-x