Déchiffrer le «code tubuline»

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Illustration d’une tubuline manipulée par une pince fictive. Crédit: Beat
Illustration d’une tubuline manipulée par une pince fictive. Crédit: Beat Fierz (EPFL)
Les tubulines sont les éléments constitutifs des microtubules, qui forment le squelette de la cellule. Une nouvelle méthode permet d’étudier en détail leur rôle dans les maladies, notamment le cancer.

La tubuline est une protéine qui joue un rôle majeur dans la structure et la fonction des cellules. Elle est le principal composant des microtubules, de longues fibres creuses qui assurent un soutien structurel, aident la cellule à se diviser, lui donnent sa forme et servent de voies pour déplacer les cargaisons moléculaires à l’intérieur de la cellule.

Il existe deux types de tubuline: l’alpha-tubuline et la bêta-tubuline. Ensemble, elles forment des éléments constitutifs dimériques (en deux parties), s’assemblant spontanément en microtubules qui subissent d’autres cycles continus d’assemblage et de désassemblage.

Le code tubuline

Pour affiner les microtubules, les dimères subissent diverses modifications post-traductionnelles (PTM). Il s’agit de modifications chimiques qui se produisent après leur synthèse et qui peuvent avoir des effets sur leur structure, leur activité et leurs interactions avec d’autres molécules.

Deux PTM importantes ont lieu sur l’extrémité non structurée de l’alpha-tubuline: la polyglutamylation, qui ajoute des chaînes d’acides aminés glutamate, et la détyrosination, qui élimine le dernier acide aminé tyrosine. Ces PTM, entre autres, se retrouvent ensemble dans les microtubules stables, par exemple dans les neurones.

Les combinaisons de PTM forment ce que les scientifiques appellent un «code tubuline», qui est lié à des fonctions spécifiques des microtubules. Les PTM de la tubuline sont essentiels au bon fonctionnement des microtubules.

La dérégulation des PTM a été associée à diverses maladies, notamment le cancer, la neurodégénérescence et les troubles du développement. Il est donc indispensable de comprendre l’importance des PTM de la tubuline pour améliorer nos connaissances sur ces maladies et développer des thérapies. Le problème est que l’on ne comprend pas bien les mécanismes qui régissent ces motifs PTM, principalement parce que l’on ne dispose pas des outils pour disséquer la fonction et la régulation des PTM de la tubuline.

Les tubulines de synthèse aident à déchiffrer le code tubuline

Des scientifiques de l’EPFL et de L’Université de Genève (UNIGE) ont mis au point une méthode chimique pour concevoir une tubuline entièrement fonctionnelle portant des combinaisons précises de modifications post-traductionnelles (PTM). Cette étude a été dirigée par les professeurs Beat Fierz (EPFL) et Professeure-Assistante Charlotte Aumeier (UNIGE), en collaboration avec les laboratoires de Pierre Gönczy (EPFL) et de Carsten Janke (Institut Curie). Elle fournit des informations sur la régulation de la fonction de la tubuline dans les cellules par des PTM spécifiques.

La méthode utilise l’épissage chimio-enzymatique des protéines pour attacher aux molécules de tubuline humaine des extrémités synthétiques d’alpha-tubuline qui ont été modifiées avec des degrés variables de polyglutamate. L’utilisation de ces «tubulines de synthèse» a permis aux chercheuses et chercheurs d’assembler pour la première fois des microtubules modifiés de manière homogène.

Les chercheuses et chercheurs ont également découvert que la polyglutamylation de l’alpha-tubuline facilitait sa détyrosination en renforçant l’activité du complexe protéique vasohibine/SVBP, l’enzyme clé responsable de cette modification. L’équipe a confirmé ses résultats en modifiant les niveaux de polyglutamate dans des cellules vivantes et en observant les effets sur l’élimination de la tyrosine.

L’étude présente une nouvelle approche pour concevoir des tubulines avec des PTM spécifiques et met en évidence une nouvelle interaction entre deux systèmes de régulation essentiels qui contrôlent la fonction de la tubuline: la polyglutamylation et la détyrosination.

La nouvelle méthode de production de tubulines avec des PTM définis peut nous permettre de mieux comprendre leur fonction moléculaire et comment le dérèglement de ces PTM entraîne des maladies.

Sur la base de ces travaux, les laboratoires de Beat Fierz et de Charlotte Aumeier, ainsi que Jens Stein de l’Université de Fribourg et Michael Sixt d’ISTA basé à Vienne, ont obtenu une bourse Sinergia du Fonds national suisse de la recherche scientifique pour leurs recherches visant à déterminer comment les PTM de la tubuline contrôlent le cytosquelette dans les cellules immunitaires migrantes.

Autres contributeurs

  • Institut Suisse de Recherche Expérimentale sur le Cancer (ISREC) de l’EPFL
  • Laboratoire de criblage moléculaire de l’EPFL
  • Université Paris Sciences & Lettres
  • Université Paris-Saclay
Références

Eduard Ebberink, Simon Fernandes, Georgios Hatzopoulos, Ninad Agashe, Nora Guidotti, Timothy M. Reichart, Luc Reymond, Marie-Claire Velluz, Fabian Schneider, Cédric Pourroy, Carsten Janke, Pierre Gönczy, Beat Fierz, Charlotte Aumeier. Tubulin engineering by semisynthesis reveals that polyglutamylation directs detyrosination. Nature Chemistry 29 June 2023. DOI: 10.1038/s41557’023 -01228-8