Gli scienziati dell’Università di Ginevra, dell’Inselpital di Berna e dell’UNIBE hanno scoperto che mutazioni nascoste nel DNA non codificante sono responsabili dell’invecchiamento di alcuni tessuti, come quelli che compongono il fegato.
L’accumulo di mutazioni nel DNA viene spesso proposto come spiegazione del processo di invecchiamento, ma questa rimane solo un’ipotesi tra le tante. Un team dell’Università di Ginevra, in collaborazione con l’Inselspital, l’Ospedale universitario di Berna, e l’Università di Berna (UNIBE), ha identificato un meccanismo che spiega perché alcuni organi, come il fegato, invecchiano più rapidamente di altri. Lo studio rivela che i danni al DNA non codificante, spesso nascosti, si accumulano maggiormente nei tessuti cosiddetti "a bassa proliferazione cellulare", come quelli che costituiscono il fegato o i reni. A differenza degli organi che si rigenerano frequentemente, questo danno rimane inosservato per molto tempo e impedisce la divisione cellulare. Questi risultati, pubblicati sulla rivista Cell, aprono nuove strade per comprendere l’invecchiamento cellulare e potenzialmente rallentarlo.
I nostri organi e tessuti non invecchiano tutti allo stesso ritmo. L’invecchiamento, segnato da un aumento delle cellule senescenti - cellule che non sono in grado di dividersi e hanno perso le loro funzioni - colpisce il fegato o i reni più rapidamente della pelle o dell’intestino. I meccanismi che contribuiscono a questo processo sono oggetto di grande dibattito all’interno della comunità scientifica. Sebbene sia ampiamente accettato che i danni al materiale genetico (DNA), che si accumulano con l’età, siano alla base dell’invecchiamento, il legame tra i due fenomeni rimane poco chiaro.
Le molecole di DNA contengono parti codificanti - i geni che codificano per le proteine - e parti non codificanti che sono coinvolte nei meccanismi che regolano o organizzano il genoma. Costantemente danneggiata da fattori esterni e interni, la cellula dispone di sistemi di riparazione del DNA che impediscono l’accumulo di errori. Gli errori localizzati nelle parti codificanti vengono rilevati durante la trascrizione del gene, cioè durante l’attivazione del gene. Gli errori nelle parti non codificanti vengono rilevati durante il rinnovo cellulare, che richiede la creazione di una nuova copia del genoma ogni volta, attraverso il processo di replicazione del DNA. Tuttavia, il rinnovo cellulare non avviene con la stessa frequenza a seconda del tipo di tessuto o organo.
I tessuti e gli organi che sono in costante contatto con il mondo esterno, e quindi più soggetti a danni, come la pelle o l’intestino, rinnovano le loro cellule (e quindi replicano il loro DNA) più spesso - una o due volte alla settimana - rispetto agli organi interni che sono protetti dal mondo esterno, come il fegato o i reni, che lo fanno solo poche volte all’anno al massimo.
Il fegato, modello ideale per studiare l’invecchiamento
Il gruppo guidato da Thanos Halazonetis, professore ordinario presso il Dipartimento di Biologia Molecolare e Cellulare della Facoltà di Scienze dell’Università di Ginevra, studia i meccanismi di replicazione del DNA. Il suo team, in collaborazione con i gruppi guidati dal Prof. Stroka e dal Prof. Candinas presso l’Inselspital di Berna e l’UNIBE, ha studiato le cellule del fegato (epatociti), che proliferano molto poco e il cui DNA viene replicato raramente. Gli scienziati hanno analizzato il potenziale legame tra il più rapido invecchiamento del fegato e la minore frequenza di replicazione del DNA nelle sue cellule.
Il nostro modello di studio, il fegato di topo, è un organo ideale per studiare i meccanismi di replicazione del DNA in vivo. Nei mammiferi adulti, gli epatociti non proliferano più a meno che non siano stati parzialmente ablati. Dopo aver ablato due terzi del fegato di topi giovani o anziani, possiamo studiare i meccanismi di replicazione in un organo giovane o invecchiato, direttamente nell’organismo vivente", spiega la prof.ssa Deborah Stroka, coautrice dello studio.
Mappando per la prima volta i siti in cui inizia la replicazione del DNA nelle cellule epatiche che si rigenerano dopo l’ablazione, gli scienziati hanno scoperto che questi sono sempre situati in regioni non codificanti. È stato inoltre osservato che l’avvio della replicazione è molto più efficiente nei topi giovani che in quelli anziani.
Queste regioni non codificanti non sono soggette a un regolare controllo degli errori. Pertanto, accumulano danni nel tempo. Dopo la rimozione del fegato nei topi giovani, il danno è ancora minimo e la replicazione del DNA è possibile. Quando invece l’esperimento viene effettuato su topi anziani, il numero eccessivo di errori accumulati nel tempo fa scattare un sistema di allarme che impedisce la replicazione del DNA", analizza Giacomo Rossetti, professore assistente senior presso il Dipartimento di Biologia Molecolare e Cellulare della Facoltà di Scienze dell’Università di Ginevra e primo autore dello studio. Questo blocco della replicazione nelle cellule del DNA impedisce alle cellule di proliferare, portando alla degradazione delle funzioni cellulari e alla senescenza dei tessuti.
Una speranza di rallentare il processo di invecchiamento
Queste osservazioni potrebbero contribuire a spiegare perché i tessuti a lenta proliferazione, come il fegato, invecchiano più rapidamente di quelli a rapida proliferazione, come l’intestino. Nelle cellule rimaste dormienti per lunghi periodi, troppe lesioni criptiche del DNA si sono accumulate nelle regioni non codificanti, che contengono in particolare le origini di replicazione, e impediscono l’avvio della replicazione. Nei tessuti in rapida proliferazione, invece, si accumulano pochi danni grazie al frequente ricambio cellulare e le origini di replicazione mantengono intatta la loro efficienza. Il nostro modello suggerisce che, riparando le lesioni criptiche del DNA prima che si inneschi la replicazione, si potrebbero forse evitare alcuni aspetti dell’invecchiamento. È su questa nuova ipotesi di lavoro che si concentreranno i nostri sforzi", conclude Thanos Halazonetis.
